遺伝性大腸がんの発がん機構の解明

• 研究課題/領域番号: 04151023
• 研究種目: がん特別研究
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 湯浅 保仁 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (80111558)
• 研究分担者: 田中 貴代子 東京都臨床医学総合研究所, 腫瘍生化学, 研究員 (40124474) ; 堀井 明 癌研究所, 生化学部, 嘱託研究員 (40249983) ; 馬場 正三 浜松医科大学, 第二外科, 教授 (40107818) ; 武藤 徹一郎 東京大学, 医学部・第一外科, 教授 (20110695) ; 宇都宮 謙二 兵庫医科大学, 第二外科, 教授 (70013901)
• 研究期間 (年度): 1991 – 1992
• 研究課題ステータス: 完了 (1992年度)
• 配分額: 13,000千円 (直接経費: 13,000千円); 1992年度: 13,000千円 (直接経費: 13,000千円)
• キーワード: 遺伝性癌 / 家族性大腸腺腫症 / 遺伝性非腺腫症大腸癌 / 大腸癌 / 癌抑制遺伝子 / AP遺伝子 / p53遺伝子 / DCC遺伝子

研究概要

1.家族性大腸腺腫症(FAP)について:FAPの原因遺伝子APCはすでにクローニングされた。本研究班が集積したFAP系の多くでAPC遺伝子の変異が検出され、患者かどうかの遺伝子診断をはじめる事ができた。
FAPは腺腫の数で、密生型と非密生型に分類される。各々の変異を調べたところ、密生型ではコドン1250から1464の間に変異が検出されたのに対し、非密生型の変異はそれ以外の部分にあった。故に、この部位が腺腫形成に強く関係している事がわかった。
FAP患者からの種々の段階の腺腫につきAPCの異常を調べたところ、初期の腺腫に高頻度で両alleleの異常を認めた。この事からAPCの遺伝子の異常は腺腫形成の最初の段階に関与し。不活化の機構は2ヒットである事も明らかとなった。
2.遺伝性非腺腫症性大腸がん(HNPCO)について:HNPCCの原因遺伝子はまだ全くわからず、症例の集積が先決である。HNPCC患者のがん9例を集め、培養樹立例の1例できた。血液は患者20人、家族31人から採血し、EBウィルスを感染させて樹立できたリンパ球は、現在までのところ、患者15例、家族25例である。
HNPCCがん症例のLOHは、染色体17番で3例、18番で3例、22番で0例だった。p53,MCC,DCCについてPCR-SSCPを行ったところ、がん1例にp53の変異が見つかり、MCCで1例の患者のリンパ球に異常が検出され、現在シークェンシングを行っている。
3.大腸がん細胞への染色体1番の導入:導入により扁平になった細胞クローンが得られた。6クローン中4クローンでは1番染色体のうち短碗34〜36領域のみが在存しており、ここにがん抑制遺伝子がある可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Masayuki Ando: "Mutations in c-k-ras 2 gene codon 12 during cololectal tumorigenesis in familial adenomatous polyposis putierts" Gastroenterology. 103. 1725-1731 (1992)
• [文献書誌] Shinobu Sakamoto: "Effects of carcinogenesis on colonic thymidine kinase activity in familial adenomatous polyposis" Carcinogenesis. 13. 873-876 (1992)
• [文献書誌] Rei Kikuchi-Yanoshite: "Genetic changes of both p53 allels associated with the coversion from cololectal adenoma to early carcinoma in familial adenomatous polyposis and non-familial adenomatous polyposis patients" Cancer research. 52. 3965-3971 (1992)
• [文献書誌] Madoka Seki: "Loss of normal allele of the APC gene in an adrenocortical carcinoma from a patient with familial adenomatous polyposis" Hum genet. 89. 298-300 (1992)
• [文献書誌] Rei Kikuchi-Yanoshita: "Loss of Expression of the DCC gene during progression of colorectal carcinomas in familial adenomatous polyposis and non-familial adenomatous polyposis patients" Cancer research. 52. 3801-3803 (1992)
• [文献書誌] Takushi Monden: "A comparative immunohistochemical study of p53 and heat shock protein expression in microwave-fixed,paraffin-embedded sections of colorectal tumors" Acta histochem cytochem. 25. 583-590 (1992)
• [文献書誌] Takushi Monden: "A comparative immunohistochemical study of p53 and proliferating-cell nuclear antigen expression in microwave-fixed paraffin sections of colorectal tumors" International journal of oncogene. 1. 773-778 (1992)
• [文献書誌] Yasuo Miyoshi: "Germ-line mutations of the APC fene in 53 familial adenomatous polyposis patients" Proceedings of the national academy of scienes of the U.S.A.89. 4452-4456 (1992)
• [文献書誌] Yasuo Miyosi: "Somatic mutations of the APC gene in colorectal tumors:mutation cluster region in the APC gene" Human molecular genetics. 1. 229-233 (1992)
• [文献書誌] Hiroki Nagase: "Correlation between the location of gene-line mutations in the APC and the number of colorectal polyps in familial adenomatous polyposis patients" Cancer research. 52. 4055-4057 (1992)
• [文献書誌] Shigetoshi Ichii: "Inactivation of both APC alleles in an early stage of colon adenomas in a patient with familial adenomatous polyposis(FAP)" Human molecular genetics. 1. 387-390 (1992)
• [文献書誌] Akira Horii: "The APC gene,Responsible for familial adenomatous polyposis,Is mutated in human gastric cancer" Cancer research. 52. 3231-3233 (1992)