転写・複製制御因子の解析を中心にしたHPVによる発がん機構の研究

• 研究課題/領域番号: 04253215
• 研究種目: 重点領域研究
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 伊藤 嘉明 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (80004612)
• 研究分担者: 丸山 光生 京都大学, ウイルス研究所, 助手 (00212225) ; 浅野 摩樹 京都大学, ウイルス研, 日本学術振興会特別研 ; 重定 勝哉 京都大学, ウイルス研, 助教授 (40009626)
• 研究期間 (年度): 1993
• 研究課題ステータス: 完了 (1993年度)
• 配分額: 30,000千円 (直接経費: 30,000千円); 1993年度: 15,000千円 (直接経費: 15,000千円); 1992年度: 15,000千円 (直接経費: 15,000千円)
• キーワード: DNA複製 / p53 / 転写制御因子 / 急性骨髄性白血病 / t(8;21)転座 / in vitro DNA複製 / c-Jun / c-Fos / Rel / NFκB / runt / AML1

研究概要

p53のポリオーマウイルスDNA複製への影響を調べ転写活性化能を持つドメインと複製活性化能を持つそれが一部しか重複せず、2つが乖離する事を見出した。(Kandor et al Mol.Cell.Biol.1994,in press).p53のN端とC端に複製に必要な蛋白RP-Aが結合する事がDuttaらにより最近報告されたが(Nature965:79-82,1993),今回我々が見出した複製活性化ドメインとRP-A結合部位はよく一致する。興味深い事はHowbyらがp53のN端の転写活性化ドメインを欠損させてもp53によるトランスフォーメーションの抑制活性は完全には消失しないと報告している点である。今回我々が同定したC端にある複製活性化能とトランスフォーメーションの抑制活性に関係があるかどうか調べる必要がある。
我々の同定した新しい転写因子PEBP2のαサブユニットをコードするαB遺伝子は急性骨髄性白血病で8番21番相互転座の起る型で転座点の集中する遺伝子AML19マウスホモログである。t(8;21)の結果キメラ蛋白が合成される。そのキメラ蛋白の白血病原性を調べるためキメラRNAの接続点に相補的なアッチセンスオリゴヌクレオチドを合成し、培地に混入したところ,t(8;21)を持つ白血病細胞株の増殖が著しく抑制され細胞は分化しはじめた。従ってキメラ蛋白に白血病原性のある事が強く示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Bae,S.C.: "PEBP2αB/mouse AML1 consists of multiple isoforms that possess differential transactivation potentials." Mol.Cell.Biol.(in press). (1994)
• [文献書誌] Kanda,T.: "Stimulation of polyomavirus DNA replication by wild-type p53 through the DNA-binding site." Mol.Cell.Biol.(in press). (1994)
• [文献書誌] Inuzuka,M.: "The viral and cellular Rel oncoproteins induce the differentiation of P19 embryonal carcinoma cells." Oncogene. 9. 133-140 (1994)
• [文献書誌] Kagoshima,H.: "The Runt-domain identifies a new family of heteromeric DNA-binding transcriptional regulatory proteins." Trends in Genetics. 8. 338-341 (1993)
• [文献書誌] Ishikawa,H.: "Two novel functions associated with the Rel oncoproteins:DNA replication and cell-specific transcriptional activation." Oncogene. 8. 2889-2896 (1993)
• [文献書誌] Xul,X.: "Functional interaction of the v- and c-Rel oncoproteins with general transcription factors TBP and TFIIB." Mol.Cell.Biol.13. 6733-6741 (1993)
• [文献書誌] Ogawa,E.: "PEBP2/PEA2 represents a family of transcription factors-homologous to the products of the Drosophila runt gene and the human AML1 gene." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 90. 6859-6863 (1993)
• [文献書誌] Morgan,I.M.: "Amino acid substitutions modulate the effect of Jun on transformation,transcriptional activation and DNA replication." Oncogene. 8. 1135-1140 (1993)
• [文献書誌] Ibaraki,T.: "Transacting activities of the E7 genes of several types of human papillomavirus." VIRUS GENES. 7. 187-196 (1993)
• [文献書誌] Ogawa,E.: "Molecular cloning and characterization of PEBP2β,the heterodimeric partner of a novel Drosophila runt-related DNA binding protein PEBP2α." Virology. 194. 314-331 (1993)
• [文献書誌] Bae,C.C.: "Isolation of PEBP2αB cDNA representing the mouse homolog of human acute myeloid leukemia gene,AML1." Oncogene. 8. 809-814 (1993)
• [文献書誌] Satake,M.: "Differential expression of subspecies of polyomavirus and murine leukemia virus enhancer core binding protein,PEBP2,in various hematopoietic cells." Jpn.J.Cancer Res.83. 714-722 (1992)
• [文献書誌] Naito,M.: "Detection of p53 gene mutations in human ovarian and endometrial cancers by polymerase chain reaction-single strand conformation polymorphism analysis." Jpn.J.Canser Res.83. 1030-1036 (1992)
• [文献書誌] Bae,S.C.: "Isolation of PEBP2αB cDNA representing the mouse homolog of human acute myeloid leukemia gene,AML1." Oncogene. 8. 809-814 (1993)
• [文献書誌] Ogawa,E.: "Molecular cloning and characterization of PEBP2β,the heterodimeric partner of a novel Drosophila runt-related DNA binding protein PEBP2α." Virology.
• [文献書誌] Ogawa,E.: "PEBP2/PEA2 represents a new family of transcription factor homologous to the products of the Drosophila runt and the human AML1." Proc.Natl.Acad.Sci.USA.