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制がん剤のアンプリファイヤーによる効果増強機構の解析と新アンプリファイヤーの開発

研究課題

研究課題/領域番号 04253219
研究種目

重点領域研究

配分区分補助金
研究機関京都大学

研究代表者

川西 正祐  京都大学, 医学部, 講師 (10025637)

研究分担者 杉山 弘  京都大学, 工学部, 助教授 (50183843)
研究期間 (年度) 1993
研究課題ステータス 完了 (1993年度)
配分額 *注記
9,000千円 (直接経費: 9,000千円)
1993年度: 4,500千円 (直接経費: 4,500千円)
1992年度: 4,500千円 (直接経費: 4,500千円)
キーワード制がん剤 / アンプリファイヤー / 効果増強 / DNA切断 / デュオカルマイシンA / ディスタマイシンA / コンピューターグラフィックス / DNA認識 / 制がン剤 / アンプリファィヤー / マイナーグルーブ / ネオカルジノスタチン / アクチノマイシンD
研究概要

癌の化学療法に用いられる制がん剤の多くはDNAを作用部位とするので、制がん剤によるDNAの分子認識の研究は、大変重要である。ディスタマイシンAなどのDNA結合試薬がアンプリファイヤーとして制がん剤のDNA切断活性を増強するかどうかを検討した。新規抗癌性抗生物質であるデュオカルマイシンAは二本鎖DNAにおいて、AまたはTが三つ以上続く配列のアデニンをアルキル化(アルカリ処理により切断)するが、G・Cに富む部位での、アルキル化は認められなかった。しかし、ディスタマイシンAを共存させると、G・Cに富む部位でアルキル化の顕著な増大が認められた。そのDNA損傷の増強機構として、ディスタマイシンAはA・Tに富む溝の幅が狭いマイナーグループ(溝)を認識しアルキル化するが、ディスタマイシンAと共存した時にはG・Cに富む溝の幅が広いマイナーグループ(溝)を認識しアルキル化すると考えられる。即ち、デュオカルマイシンAとディスタマイシンAが共存するとDNAのG・Cに富む配列で三者からなる錯体が形成され、その結果デュオカルマイシンAがアルキル化することが推定された。その機構を確かめるためにコンピューターグラフィックスを用いてモデル化を行った。その結果、ディスタマイシンAとデュオカルマイシンAが2分子重なりDNAのG・Cに富む部位でのマイナーグループに結合し、三重錯体構造を形成することが判明し、この三重錯体構造がエネルギー的に最適化していることが明らかになった。この相異なる二つの分子によるDNA配列の認識を我々は"協奏的DNA認識(Concerted DNA Recognition)"と名付けた。このような新しい分子認識の機構は新たな制がん剤の開発に結び付くことが期待できる。

報告書

(2件)
  • 1993 実績報告書
  • 1992 実績報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (16件)

  • [文献書誌] K.Yamamoto: "Concerted DNA Recognition and Novel Site-specific Alkylation by Duocarmycin A with Distamycin A." Biochemistry. 32. 1059-1066 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] K.Ito: "Manganese-Mediated Oxidative Damage of Cellular and Isolated DNA by Isoniazid and Related Hydrozines:Non-Fenton-Type Hyoroxyl Radical Formation." Biochemistry. 31. 11606-11613 (1992)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] K.Yamamoto: "Site-specific DNA Damage and 8-Hydroxydeoxyguanosine Formation by Hydroxylamine and 4-Hydroxyaminoquinoline 1-oxide in the presence of Cu(II):Role of Active Oxygen Species." Careinogenesis. 14. 1397-1401 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] K.Ito: "8-Hydroxydeoxyguanosine Formation at the 5' Site of 5'-GG-3' Sequences in Double-stranded DNA by UV Radiation with Riboflavin." J.Biol.Chem.286. 13221-13227 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] 井上純子: "重金属とフリーラジカル" 活性酸素・フリーラジカル. 4. 408-415 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] 川西正祐: "金属化合物の発がん性" 労働の科学. 48. 660-664 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] 川西正祐: "環境と健康" HBJ出版局, 16 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] 川西正祐: "Handbook of Experimental Pharmacology" Springer, (1994)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] K.Yamamoto: "Enhancement and Alteration of Bleomycin-catalyzed Site-specific DNA Cleavage by Distamycin and Some Minor Groove Binders." Biochemical and Biophysical Research Communications. 183. 292-299 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] K.Yamamoto: "Site-Specific DNA Damage Induced by Phenylhydrazine and Phenelzine in the Presence of Cu (II)Ian or Fe(III)Camplexes:Role of Active Oxygen Species and Carbon Radicals" Chemical Research in Toxicology. 5. 440-446 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] S.Inoue: "Caffeic Acid Causes Metal-dependent Damage to Cellnar and Isolated DNA through H2O2 Formation." Carcinogenesis. 13. 1497-1502 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] K.Ito: "Manganese-Mediated Oxidative Damage of Cellular and Osclated DNA by Osoniazid and Related Hydrazines:Non-Fenton-Type Hydroxyl Radical Formation." Biochemistry. 31. 11606-11613 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] K.Yamamoto: "Concerted DNA Recognition and Novel Site-specific Alkylation by Duocarmycin A with Distamycin A" Biochemistry. 32. 1059-1066 (1993)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] K.Ito: "8-Hydroxydeoxyguanosine Formation at the 5'Site of 5'-GC-3' Sequemes in Double-stranded DNA by UV Radiation with Riboflavin." Journal of Biological Chemistry. (1993)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] S.Kawanishi: "Active Oxygens,Lipid Peroxide and Antioxidants Vol.2" Elsevier Science Publishing Co.Inc., 4 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] 川西 正祐: "環境と健康" HBJ出版局, 16 (1993)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書

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公開日: 1992-04-01   更新日: 2016-04-21  

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