細胞増殖関連遺伝子の転写制御蛋白質の機能構造

• 研究課題/領域番号: 04254218
• 研究種目: 重点領域研究
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 理化学研究所
• 研究代表者: 前川 利男 理化学研究所, バイオデサイン研究グループ, 研究員 (90201764)
• 研究分担者: 石井 俊輔 理化学研究所, 分子遺伝学研究室, 主任研究員 (00124785)
• 研究期間 (年度): 1992
• 研究課題ステータス: 完了 (1992年度)
• 配分額: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円); 1992年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
• キーワード: 転写因子 / 機能構造 / 細胞増殖制御 / シグナル伝達

研究概要

細胞内セカンドメッセンジャーcAMP濃度が上昇すると一群の遺伝子の転写が誘導されるが,これらの遺伝子はその転写制御領域に共通のDNA配列CRE(cAMP response element:TGACGTCA)を有している。一方CREはcAMP濃度に依存しない,いわゆる構成的な(constitutive)エンハンサー活性を持っている。これまでに多くのCRE結合蛋白質がcDNAクローニングにより同定されたが,機能的にはMontminyらにより同定されたCREBと私達が同定したCRE-BP1の2つに大別できることが明らかとなってきた。すべてのCRE結合蛋白質は塩基性アミノ酸クラスターとロイシンジッパー構造からなるDNA結合ドメイン(いわゆるB-ZIP構造)を持ち,ホモダイマー又は他の蛋白質とのヘテロダイマーとしてCRE配列に結合する。(CREBは細胞内cAMP濃度の上昇により活性化されたPKAによりリン酸化され,転写活性化能が上昇する。従ってCREBはCREがcAMP依存性のエンハンサーとして機能するときに作用する転写因子である。一方私達が同定したCRE-BP1の活性はPKAにより制御されず,CREが構成的なエンハンサーとして機能するときに作用する。CRE-BP1の特長はホモダイマー又はc-JunとのヘテロダイマーとしてCREに結合することである。c-Junとc-FosはCRE結合蛋白質と同様にB-ZIP構造を持ち,c-Jun/c-Fosのヘテロダイマー(転写因子AP-1)はTRE(TPA response element:TGAGTCA)配列に結合する。従ってCRE-BP1はc-JunをCREに作用させるための役割を持っており,cAMP経路とTPA経路間のクロストークに重要な役割を果たしていることが明らかとなってきた。

研究成果

• [文献書誌] Inagaki,N.: "c-Jun represses the human insulin promoter activity that depends on multiple cyclic AMP response elements" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 89. 1045-1049 (1992)
• [文献書誌] Zu,Y.-L.: "Transcriptional regulation by a point mutant of adenovirus-2 Ela product oacking DNA binding activity" J.Biol.Chem.267. 20181-20187 (1992)
• [文献書誌] Nomura,N.: "Isolation and characterization of a novel member of the gene family encoding the CRE-binding protein CRE-BP1" J.Biol.Chem.268. (1993)
• [文献書誌] Someya,Y.: "Two 3' 5'-cyclic-adenosine monophospate response elements in the promoter region of the human gastric inhibitory peptide gene." FEBS Lett.317. 67-73 (1993)