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神経細胞死のメカニズムと防御に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 04258105
研究種目

重点領域研究

配分区分補助金
研究機関順天堂大学

研究代表者

水野 美邦  順天堂大学, 医学部, 教授 (30049043)

研究分担者 平井 俊策  群馬大学, 医学部, 教授 (50010153)
太田 茂  東京大学, 医学部, 助教授 (60160503)
直井 信  名古屋工業大学, 工学部, 教授 (50022786)
吉田 充男  自治医科大学, 医学部, 教授 (70048966)
田中 雅嗣  名古屋大学, 医学部, 助教授 (60155166)
研究期間 (年度) 1992 – 1993
研究課題ステータス 完了 (1993年度)
配分額 *注記
170,800千円 (直接経費: 170,800千円)
1993年度: 86,000千円 (直接経費: 86,000千円)
1992年度: 84,800千円 (直接経費: 84,800千円)
キーワードパーキンソン病 / ミトコンドリア / テトラハイドロイソキノリン / フリーラジカル / グルタミン酸 / グルタミン酸受容体 / ミトコンドリア脳筋症 / 脳虚血 / ミトコンドリアDNA / Tetrahydroisoquinoline / Salsolinol / β-carboline / 鉄 / 活性酸素
研究概要

ミトコンドリアTCAサイクルの律速酵素として重要なalpha-ketoglutarate dehydrogenase complex(KGDHC)がパーキンソン病の黒質において低下していることを免疫組織化学で証明した。これはこれまで明らかにしてきた複合体Iの低下と共に,電子伝達障害・ATP産生低下を来す要因として重要な所見である。DGDHCと複合体Iは緊密な関係であり,共通のインヒビターも少なくなく,今後のパーキンソン病研究の方向を示唆する重要な所見と考えられる。これと関連して,ドーパミンの代謝物の1つであるイソキノリン類の中に,黒質神経細胞に対して毒性を示す物質のあることを発見し,更に構造の類似した多数のイソキノリン類について検討を行い,1-benzy1-TIQがパーキンソン病患者脳脊髄液で増加していることを示し,N-methy1-tetrahydroisoquinorineは老齢サルの黒質に障害を起こすことを明らかにした。これらの物質はパーキンソン病原因候補物質として重要と考えられる。鉄・フリーラジカルについてはカテコールがフェリチンから鉄を遊離・放出させることを証明し,鉄・メラニンが培養黒質細胞を障害し,脂質過酸化を促進することを示し,黒質変性にoxidative stressの関与があることを示した。
脳虚血・グルタミン酸による神経細胞死並びにその防御の問題については,カイニン酸誘発神経細胞死を抑える新たな代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストを発見した。また,ミトコンドリア脳筋症・MELASにおいて,tRNA^<LeuUUR>遺伝子上の3291に新たな点変異を発見した。その他にも神経細胞死の機序に関する多数の業績を挙げた。

報告書

(2件)
  • 1993 実績報告書
  • 1992 実績報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (16件)

  • [文献書誌] Mizuno,Y.,et al.: "An immunohistochemical study on alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex in Parkinson's disease." Ann.Neurol. (in press).

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Mochizuki,H.,et al.: "Iron-meranin complex is toxic to dopaminergic neurons in a nigrostriatal co-culture." Neurodegeneration. 2. 1-7 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Mochizuki,H.,et al.: "Iron accumulation in the substantia nigra" of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine(MPTP)...." Neurosci.Lett.(in press).

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Ogawa,M.,et al.: "Early changes of macrophage-like immunoreactivity in the rat inferior olive after intraperitoneal...." Brain Res.610. 135-140 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Takiyama,Y.,et al.: "The gene for Machado-Joseph disease" maps to human chromosome 14q." Nature Genetics. 4. (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Naoi,M.,et al.: "N-mehylated tetrahydroisoquinolines as dopaminergic neurotoxins." Adv.Neurol.60. 212-217 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshida,M.,et al.: "Narabayashi,H.,Nagatsu,T.,Yanagisawa,N.,Mizuno,Y." Advances in Neurology Vol.60. 773 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Naoi,M.,et al.: "Hanin,I.,Yoshida,M.,and Fisher,A." Alzheimer's and parkinson's Diseases;Recent Developments. (in press) (1994)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Nakagawa-Hattori Y et al: "Is Parkinson's disease a mitochondrial disorder?" J Neurol Sci. 107. 29-33 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Mochizuki H, et al: "Iron-melanin complex is toxic to dopaminergic meurons in a nigrostriatal co-culture." Neurodeneration, in press. (1993)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Ohta S, et al: "Cytochrome P-450 isozymes catalysing 4-hydroxylation of parkinsonism related compound,1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline in rat liver microsomes." FASEB J. 6. 771-776 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Naoi M, et al.: "N-methylation of dopamine-derived 6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,(R) salsolinol,in rat brains:in vivo microdialysis study." J Neurochem. 58. 395-400 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Naoi M, et al.: "Inhibition of tyrosine hydroxylase by R and S enantiomers of salsolinol,1-methyl-6,7-tetrahydroisoquinoline." J Neurochem. 58. 2097-2101 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Nakano M, et al.: "A high involvement of O2 possibly generated in inner membranes for iron-induced microsomal lipid peroxidation." Biochem Biophys Res Commun. 186. 1087-1093 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Mizuno Y, et al.: "Advances in Neurology Vol.60" RAVEN PRESS, 773 (1993)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Mizuno Y, et al.: "Advances in Research on Neurodegeneration,I" Birkhauser, (1993)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書

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公開日: 1992-04-01   更新日: 2016-04-21  

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