ポジショナルクローニングによる遺伝性神経疾患の病因の解明

• 研究課題/領域番号: 04404042
• 研究種目: 一般研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 辻 省次 新潟大学, 脳研究所, 教授 (70150612)
• 研究分担者: 田中 一 新潟大学, 脳研究所, 助手 (20251845) ; 小池 亮子 新潟大学, 医学部・附属病院, 助手 (60234671) ; 相馬 芳明 新潟大学, 脳研究所, 講師 (30163132)
• 研究期間 (年度): 1992 – 1993
• 研究課題ステータス: 完了 (1993年度)
• 配分額: 29,000千円 (直接経費: 29,000千円); 1993年度: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円); 1992年度: 24,000千円 (直接経費: 24,000千円)
• キーワード: ポジショナルクローニング / triplet repeat / Machado-Joseph病 / 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 / 脊髄小脳変性症 / 第14染色体 / 第12染色体 / 第9染色体 / 副腎白質ジストロフィー / コスミドクローン / X染色体 / 発現遺伝子地図 / ゲノム解析 / hetergernous nuclear RNA / 細胞バンク

研究概要

本研究の目的は,ポジショナルクローニング(positional cloning)の手法を用いて遺伝子神経疾患の原因遺伝子を解明し神経細胞の変性の分子メカニズムを明らかにしようというものである.主な対象として,遺伝子性脊髄小脳変性症の中でも,(1)Machado-Josepん病,(2)歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(dentatorubral-pallidoluysianatrophy),(3)低アルブミン血症を伴う脊髄小脳変性症を対象として,その原因遺伝子の探求を行った.
Machado-Joseph病については,連鎖解析という手法により6家系のMachado-Joseph病家系の詳細な解析を行い,多点連鎖解析で,D14S55の位置で最大のロッド得点9.719が得られ,Machado-Joseph病の遺伝子座が第14染色体14q24.3-32.1に存在することを発見した.D14S53,D14S45の位置での組み換え例の観察から,その遺伝子座の存在する領域は,D14S53とD14S45の間の29センチモルガンの領域であることを確定した.歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)は常染色体性優性遺伝子を示す脊髄小脳変性症の一つであるが,本疾患の病因遺伝子の探索に当たって,われわれは何らかの3塩基繰り返し配列を有する遺伝子であろうとの仮説を立て,既知の遺伝子で3塩基繰り返し配列を有する遺伝子を有している遺伝子に着目して検索を行い,その結果,第12染色体に存在する本症の病因遺伝子を発見することができた.特に,従来からよく知られていた本症における臨床的多様性が3塩基繰り返し数の増大の程度とよく相関することを発見し,3塩基繰り返し数の増大の程度が病態機序の上で密接に関連することを明らかにした.低アルブミン血症を伴う脊髄小脳変性症は常染色体劣性遺伝子を示す疾患であるが,連鎖解析の結果からその遺伝子座が第9染色体にあること,臨床的には本症がフリードライヒ失調症に類似するものの病因遺伝子を異にする可能性が高いことを明らかにした.

研究成果

• [文献書誌] Koide,R.et al.: "Unstable expansion of CAG repeat in hereditary dentatorubral-pallidoluysian atrophy(DRPLA)." Nature Genet.6. 9-13 (1994)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takano,H.,et al.: "Chromosomal localization of the ε1,ε3 and ζ1 subunit genes of the human NMDA receptor channel." Biochem.Biophys.Res.Commun.197. 922-926 (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Imai,K.,et al.: "A novel transcript from a pseudogene for human glucocerebrosidase in nonGaucher disease cells." Gene. 136. 365-368 (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Honke,K.,et al.: "An adult-type metachromatic leukodystrophy caused by substitution of serine for glycine-122 in arylsulfatase A." Hum.Genet.92. 451-456 (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kaneko,K.,et al.: "Hypertrophic cardiomyopathy and increased number of CAG repeats in the androgen receptor gene." Am.Heart J.126. 248-249 (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tanaka,H.,et al.: "Absence of linkage disequilibrium at amyloid precursor protein gene locus in Japanese familial Alzheimer's disease with ^<717>Val→Ile mutation." Neurosci.Lett.162. 63-66 (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Mullan,M.,et al.: "Clinical comparison of Alzheimer's disease in pedigrees with the codon ^<717>Val→Ile mutation in the amyloid precursor protein gene." Neurobiol.Aging. 14. 407-419 (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tanno,Y.,et al.: "Uniform tissue distribution of tRNA^<Lys> mutation in mitochondrial DNA in MERRF patients." Neurology. 43. 1198-1200 (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kobayashi,H.,et al.: "Molecular cloning of rat growth inhibitory factor cDNA and the expression in the central nervous system." Mol.Brain Res.19. 188-194 (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kaneko,K.,et al.: "Isolation of 353 NotI linking clones and 62 DNA markers (DXS607-DXS668) from human chromosome Xq24-qter." Cytogenet.Cell Genet.64. 5-8 (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takiyama,Y.,et al.: "The gene for Machado-Joseph disease maps to human chromosome 14q." Nature Genet.4. 300-304 (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Igarashi,S.,et al.: "Strong correlation between the number of CAG repeats in androgen receptor genes and the clinical onset of features of spinal and bulbar muscular atrophy." Neurology. 42. 2300-2302 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tomita,Y.,et al.: "Interferon γ but not tumor necrosis factor α decreases susceptibility of human renal cell cancer cell lines to lymphokine-activated killer cells." Cancer Immunol.Immunother.35. 381-387 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kaneko,K.,et al.: "Genomic organization of a cDNA(QM)demonstrating an altered mRNA level in nontumorigenic Wilms' microcell hybrid cells and its location to Xq28." Hum.Mol.Genet.1. 529-533 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tsuji,S.,et al.: "Molecular cloning of human growth inhibitory factor cDNA and its down-regulation in Alzheimer's disease." EMBO J.11. 4843-4850 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Uyama,E.,et al.: "Hydrocephalus,corneal opacities,deafness,valvular heart disease,deformed toes and leptomeningeal fibrous thickening in adult siblings:" Acta Neurol.Scand.86. 407-420 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Imagawa,M.,et al.: "Coenzyme Q_<10>,iron,and vitamin B_6 therapy in genetically-confirmed Alzheimer's disease." Lancet. 340. 671-671 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] McInnes,B.,et al.: "An unusual splicing mutation in the HEXB gene is associated with dramatically different phenotypes in patients from different racial backgrounds." J.Clin.Invest.90. 306-314 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sidransky,E.,et al.: "Gaucher patients with oculomotor abnormalities do not have a unique genotype." Clin.Genet.41. 1-5 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sidransky,E.,et al.: "DNA mutation analysis of Gaucher patients." Am.J.Med.Genet.42. 331-336 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Wakamatsu,N.,et al.: "A novel exon mutation in the human β-hexosaminidase β subunit gene affects 3' splice site selection." J.Biol.Chem.267. 2406-2413 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tsuji,S.et al.: "Hereditary Progressive Dystonia with Marked Diurnal Fluctuation (Segawa,M.ed.)" The Parthenon Publishing Group,Lancs.U.K., 8 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Koide, R., et al.: "Unstable expansion of CAG repeat in hereditary dentatorubral-palidoluysian atrophy (DRPLA)." Nature Genet. 6(1). 9-13 (1994)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takano, H., et al.: "Chromosomal localization of the epsilon1, epsilon3 and zeta1 subunit genes of the human NMDA receptor channel." Biochem.Biophys.Res.Commun.197(2). 922-926 (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Imai, K., et al.: "a novel transcript from a pseudogene for human glucocerebrosidase in non-Gaucher disease cells." Gene. 136. (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Honke, K., et al.: "An adult-type metachromatic leukodystrophy caused by substitution of serine for glycine-122 in arylsulfatase A." Hum.Genet.92. 451-456 (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kaneko, K., et al.: "Hypertrophic cardiomyopathy and increased number of CAG repeats in the androgen receptor gene." Am.Heart J.126. 248-249 (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tanaka, H., et al.: "Absence of linkage disequilibrium at amyloid precursor protein gene locus in Japanese familial Alzheimer's disease with ^<717>Val->Ile mutation." Neurosci. Lett.162. 63-66 (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Mullan, M., et al.: "Clinical comparison of Alzheimer's disease in pedigrees with the codon 717 Val->Ile mutation in the amyloid precursor protein gene." Neurobiol.Aging. 14(5). 407-419 (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tanno, Y., et al.: "Uniform tissue distribution of tRNA^<Lys> mutation in mitochondrial DNA in MERRF patients." Neurology. 43(6). 1198-1200 (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kobayashi, H., et al.: "Molecular cloning of rat growth inhibitory factor cDNA and the expression in the central nervous system." Mol.Brain Res.19(3). 188-194 (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kaneko, K., et al.: "Isolation of 353 NotI linking clones and 62 DNA markers (DXS607-DXS668) from human chromosome Xq24-qter." Cytogenet. Cell Genet.64(1). 5-8 (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takiyama, Y., et al.: "The gene for Machado-Joseph disease maps to human chromosome 14q." Nature Genet.4(4). 300-304 (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tsuji, S., et al.: "Linkage analysis of hereditary progressive dystonia to the tyrosine hydroxylase gene locus." In : Hereditary Progressive Dystonia with Marked Diurnal Fluctuation, edited by Segawa, M., The Parthenon Publishing Group, Lancs, U.K.107-114 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Igarashi, S., et al.: "Strong correlation between the number of CAG repeats in androgen receptor genes and the clinical onset of features of spinal and bulbar muscular atrophy." Neurology. 42(12). 2300-2302 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tomita, Y., et al: "Interfeon gamma but not tumor necrosis factor alpha decreases susceptibility of human renal cell cancer cell lines to lymphokine-activated killer cells." Cancer Immunol. Immunother. 35. 381-387 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kaneko, K., et al: "Genomic organization of a cDNA (QM) demonstrating an altered mRNA level in nontumorigenic Wilms' microcell hybrid cells and its location to Xq28." Hum.Mol.Genet.1(7). 529-533 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tsuji, S., et al.: "Molecular cloning of human growth inhibitory factor cDNA and its down-regulation in Alzheimer's disease." EMBO J.11(13). 4843-4850 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Uyama, E., et al.: "Hydrocephalus, corneal opacities, deafness, valvular heart disease, deformed toes and leptomeningeal fibrous thickening in adult siblings : a new syndrome associated with beta-glucocerebrosidase deficiency and a mosaic population of storage cells." Acta.Neurol.Scand.86. 407-420 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Imagawa, M., et al.: "Coenzyme Q_<10>, iron, and vitamin B_6 therapy in genetically-confirmed Alzheimer's disease." Lancet. 340(8820). 671 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] McInnes, B., et al.: "An unusual splicing mutation in the HEXB gene is associated with dramatically different phenotypes in patients from different racial backgrounds." J.Clin.Invest. 90. 306-314 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sidransky, E., et al.: "Gaucher patients with oculomotor abnormalities do not have a unique genotype." Clin.Genet.41(1). 1-5 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sidransky, E., et al.: "DNA mutation analysis of Gaucher patients." Am.J.Med.Genet.42. 331-336 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Wakamatsu, N., et al.: "A novel exon mutation in the human beta-hexosaminidase beta subunit gene affects 3' splice site selection." J.Biol.Chem.267(4). 2406-2413 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Koide,R.et al.: "Unstable expansion of CAG repeat in hereditary dentatorubral-pallidoluysian atrophy(DRPLA)." Nature Genet.6. 9-13 (1994)
• [文献書誌] Takano,H.,et al.: "Chromosomal localization of the ε1,ε3 and ζ1 subunit genes of the human NMDA receptor channel." Biochem.Biophys.Res.Commun.197. 922-926 (1993)
• [文献書誌] Imai,K.,et al.: "A novel transcript from a pseudogene for human glucocerebrosidase in non-Gaucher disease cells." Gene. 136. 365-368 (1993)
• [文献書誌] Honke,K.,et al.: "An adult-type metachromatic leukodystrophy caused by substitution of serine for glycine-122 in arylsulfatase A." Hum.Genet.92. 451-456 (1993)
• [文献書誌] Kaneko,K.,et al.: "Hypertrophic cardiomyopathy and increased number of CAG repeats in the androgen receptor gene." Am.Heart J.126. 248-249 (1993)
• [文献書誌] Tanaka,H.,et al.: "Absence of linkage disequilibrium at amyloid precursor protein gene locus in Japanese familial Alzheimer's disease with ^<717>Val→Ile mutation." Neurosci.Lett.162. 63-66 (1993)
• [文献書誌] Mullan,M.,et al.: "Clinical comparison of Alzheimer's disease in pedigrees with the codon 717Val→Ile mutation in the amyloid precursor protein gene." Neurobiol.Aging. 14. 407-419 (1993)
• [文献書誌] Tanno,Y.,et al.: "Uniform tissue distribution of tRNA^<Lys> mutation in mitochondrial DNA in MERRF patients." Neurology. 43. 1198-1200 (1993)
• [文献書誌] Kobayashi,H.,et al.: "Molecular cloning of rat growth inhibitory factor cDNA and the expression in the central nervous system." Mol.Brain Res.19. 188-194 (1993)
• [文献書誌] Kaneko,K.,et al.: "Isolation of 353 NotI linking clones and 62 DNA markers(DXS607-DXS668)from human chromosome Xq24-qter." Cytogenet.Cell Genet.64. 5-8 (1993)
• [文献書誌] Takiyama,Y.,et al.: "The gene for Machado-Joseph disease maps to human chromosome 14q." Nature Genet.4. 300-304 (1993)
• [文献書誌] Wakawatsu,N.,et al.: "A novel exon mutation in the human β-hexosaminidase β subunit gene affects 3' splice site selection." J.biol.Chem.267. 2406-2413 (1992)
• [文献書誌] Sidransky,e.,et al.: "DNA mutation analysis of Gaucher patients." Am.J.Med.Genet.42. 331-336 (1992)
• [文献書誌] Sidransky,e.,et al.: "Gaucher patients with oculomotor abnormalities do not have a unique genotype." Clin.Genet.41. 1-5 (1992)
• [文献書誌] McInnes,B.,et al.: "An unusual splicing mutation in the HEXB gene is associated with dramatically different phenotypes in patients from different racial backgrounds." J.Clin.Invest.90. 306-314 (1992)
• [文献書誌] Imagawa,B.,et al.: "Coenzyme Q10-iron-vitamin B6 therapy prevents the progression of dementia in genetically-confirmed Alzheimer's disease." Lancet. 340. 671-671 (1992)
• [文献書誌] Uyama,E.,et al.: "Hydrocephalus,corneal opacities,deafness,valvular heart diseade,deformed toes and leptomeningeal fibrous thickening in abult siblings:" Acta Neurol.Scand.86. 407-420 (1992)
• [文献書誌] Tsuji,S.,et al.: "Molecular cloning of human growth inhibitory factor cDNA and its dowm-regulation in Alzheimer's disease." EMBO J.11. 4843-4850 (1992)
• [文献書誌] Kaneko,K.,et al.: "Genomic organization of a cDNA(QM)demonstrating an altered mRNA level in nontumorigenic Wilms' microcell hybrid cells and its location to Xp28." Hum.Mol.Genet.1. 529-533 (1992)