ハイブリッド型人工膵を用いた外科的糖尿病に対する治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 04404049
• 研究種目: 一般研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 松野 正紀 東北大学, 医学部, 教授 (80004737)
• 研究分担者: 渋谷 和彦 東北大学附属病院, 助手 (70260429) ; 武田 和憲 東北大学, 医学部, 講師 (20171639) ; 小針 雅男 東北大学, 医学部, 講師 (30170369) ; 砂村 眞琴 東北大学, 医学部附属病院, 助手 (10201584) ; 角川 陽一郎 東北大学, 医学部・付属病院, 助手 (60221173) ; 高橋 道長 東北大学, 医学部・付属病院, 助手 (60206852) ; 砂村 真琴 東北大学, 医学部・付属病院, 助手
• 研究期間 (年度): 1992 – 1994
• 研究課題ステータス: 完了 (1994年度)
• 配分額: 29,000千円 (直接経費: 29,000千円); 1994年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 1993年度: 7,000千円 (直接経費: 7,000千円); 1992年度: 19,000千円 (直接経費: 19,000千円)
• キーワード: ハイブリッド型人工膵臓 / ラ氏島移植 / ICAM-1 / LFA-1 / Th1 / Th2バランス / IL-12 / ハイブリッド型人工膵 / ラ島移植 / 膵移植 / セルロース / costimulatory signal / growth factor / xenograft transplantation

研究概要

移植膵ランゲルハンス島に対する拒絶反応を制御するために、人工的な免疫隔離システムを有するハイブリッド型人工膵臓の開発に関する基礎的な検討を行った。
本研究は、1)血糖、アルブミンなどの細胞機能維持に関わる成分は通過させるが、拒絶反応に関わるリンパ球などは遮断する半透膜を作製すること、2)拒絶反応に関わる免疫応答を、主に接着分子とサイトカインから解明し、将来的にハイブリッド型人工膵臓の開発に新しい手法を導入すること、を目的とした。
半透膜の研究に関しては、独自の膜を開発するために植物性セルロースを用いて生体反応を検討した。しかしながら炎症反応が強く、拒絶反応を抑制する膜としては適当でないことが判明し、この一連の実験を断念せざるを得なかった。
一方、免疫寛容の導入に関しては満足できる結果が得られた。マウス同種ラ島移植において、抗ICAM-1抗体、KAT-1を使用することにより、ICAM-1単独の阻害によってもグラフト生着延長効果が得られることが確認された。さらに抗ICAM-1抗体と抗LFA-1抗体とを移植後7日間併用することにより、同種ラ島移植でも高率に長期生着を得ることが可能であった。以上からICAM-1/LFA-1の経路を阻害することは、同種ラ島移植においても有効な拒絶反応の制御法となるものと思われた。この時、抗ICAM-1抗体および抗LFA-1抗体の投与によりグラフトが長期生着した同種ラ島移植マウスでは、IL-2、IFN-γの産生抑制とIL-4、IL-10の産生亢進がみられた。ICAM-1/LFA-1の接着阻害による免疫不応答には、Th1からTH2へのTh1/Th2バランス変動が関与している可能性が示唆された。
この結果を踏まえ、Th1を誘導するIL-12をターゲットとした検討を行った。すなわち抗IL-12抗体を用いてIL-12の機能を抑制したところ、同種ラ島移植で高率に長期生着を得ることが可能であった。
以上の実験結果より、グラフト局所の環境をTh1からTh2にシフトさせることにより、移植ラ島を拒絶反応から保護することが可能であることが判明した。半透膜内のTh1/Th2環境を局所的に制御することにより、さらに優れた機能を持つハイブリッド型人工膵臓が開発できると期待される。現在もこの一連の研究を継続中である。