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類洞壁細胞の機能モデュレーションによる新しい肝グラフト保存システムの開発

研究課題

研究課題/領域番号 04454244
研究種目

一般研究(B)

配分区分補助金
研究分野 消化器内科学
研究機関大阪大学

研究代表者

川野 淳  大阪大学, 医学部, 助手 (60133138)

研究分担者 林 暢彦  大阪大学, 医学部・附属病院, 医員
竹井 謙之  大阪大学, 医学部・附属病院, 医員
辻 晋吾  大阪大学, 医学部・附属病院, 医員
研究期間 (年度) 1992 – 1993
研究課題ステータス 完了 (1993年度)
配分額 *注記
6,800千円 (直接経費: 6,800千円)
1993年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
1992年度: 5,700千円 (直接経費: 5,700千円)
キーワード肝移植 / クッパー細胞 / 内皮細胞 / 伊東細胞 / TNF / アポトーシス / エンドセリン-1 / 一酸化窒素 / 肝類洞細胞 / 再潅流障害 / エンドセリン / 微小循環障害
研究概要

1)購入したエルトリエータを用い、ラット肝のクッパー細胞、内皮細胞、伊東細胞を分離培養する技術を確立した。いずれの細胞も純度90%以上であり、初代培養に成功した。このことにより、安定した状態で類洞壁細胞の機能評価を行うことが可能となり、以下2)3)の研究成果を達成するために大きく貢献した。
2)グラフト冷保存・肝移植に際してクッパー細胞が保存時間に比例して活性化されることを明らかにし、活性化クッパー細胞はTNFを過剰産生することによりグラフト障害を惹起することを証明した。これにより、抗TNF抗体投与により移植後の肝障害発生を抑制する方策が可能となった。さらに培養類洞細胞を用いた詳細な検討を行い、活性化クッパー細胞がパラクライン・ジャクスタクライン機構により内皮細胞やクッパー細胞それ自身にアポトーシスを惹起することを明らかにすることができた。この機序には活性化クッパー細胞から産生されるTNF等のサイトカインが関与しており、その遺伝子発現を特異的に抑制するアンチセンスオリゴDNAを添加することによりアポトーシスを回避することが可能であった。今後は他のサイトカイン、特に最近クローニングされたFas ligand等の関与についても検討を行い、アンチセンス法によるクッパー細胞機能のより精密なモデュレーションを行っていく予定である。
2)虚血再潅流・肝移植において微小循環障害が惹起されるが、その成因について類洞細胞の関与の面から検討した。まずアルコール存在下で惹起される録洞収縮は相反する作用を持つ血管作働性物質エンドセリンと一酸化窒素nitric oxideのバランスによって調節されることを見いだした。さらに内皮細胞がエンドセリンを産生すること、エンドセリンが生体肝の類洞を収縮させ、酸素供給を低下させることによって肝障害を惹起する機序を証明した。以上の成績は、肝は血流の調節機構を欠くという従来の定説を覆す知見である。続いて、虚血再潅流・移植モデルで、再潅流後に類洞の収縮が出現し、上肝下大静脈血エンドセリンが上昇することを示した。抗エンドセリン抗体投与により、類洞の血液量は増加し、肝傷害も軽減した。抗エンドセリン療法がグラフトの生着を改善する手段として有用であることを示唆する成績である。

報告書

(3件)
  • 1993 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1992 実績報告書
  • 研究成果

    (32件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (32件)

  • [文献書誌] Goto M,et al.: "Hepatic tissue oxygenation as a predictive indicator for ischemia-reperfusion liver injury." Hepatology. 15. 432-437 (1992)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Goto M,et al.: "Tumor necrosis factor and endotoxin are involved in the pathogenesis of liver and pulmonary injuries following orthotopic liver transplantation in the rat." Hepatology. 16. 487-493 (1992)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Oshita M,et al.: "Roles of endothelin-1 and nitric oxide in the mechanism for ethanol-induced vasoconstriction in rat liver." Journal of Clinical Investigation. 91. 1337-1342 (1993)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Oshita M,et al.: "The effect of ethanol on intrahepatic vasoconstriction." Hepatology. 18. 467-469 (1993)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Okumura S,et al.: "Effect of endothelin-1 on hepatic microcirculation in rat in vivo." Hepatology. 19. 155-161 (1994)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Goto M,et al.: "Endothelin-1 is involved in the pathogenesis of ischemia/reperfusion liver injury by hepatic microcirculatory disturbances." Hepatology. 19(in press). (1994)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Thurman RG,et al.: "Kupffer cells and liver transplantation:1992 update." The Kupffer Cell Foundation,Rijswijk,The Netherlands, 7 (1993)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takei Y,et al.: "Endothelin-1 and nitric oxide as mediators regulating sinusoidal tone in the presence of ethanol." The Kupffer Cell Foundation,Rijswijk,The Netherlands, 3 (1993)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Goto M, Kawano S, Yoshihara H, Takei Y, Hijioka T, Fukui H, Matsunaga T, Oshita M, Kashiwagi T, Fusamoto H, Kamada T and Sato N: "Hepatic tissue oxygenation as a predictive indicator for ischemia-reperfusion liver injury." Hepatology. 15. 432-437 (1992)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsuji S, Kawano S, Michida T, Masuda E, Nagao K, Takei Y, Fusamoto H, Kamada T: "Ethanol stimutates immunoreactive endothelin-1 release from cultured human umbilical vein endothelial cells." Alcoholism : Clinical and Experiemntal Research. 16. 16 (1992)

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      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Goto M, Takei Y, Kawano S, Kashiwagi T, Yoshihara H, Tsuji S, Fukui H, Fushimi H, Nihimura Y, Fusamoto H and Kamada T.: "Tumor necrosis factor and endotoxin are involved in the pathogenesis of liver and pulmonary injuries following orthotopic liver transplantation in the rat." Hepatology. 16. 487-493 (1992)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Oshita M, Sato N, Yoshihara H, Takei Y, Hijioka T, Fukui H, Goto M, Matsunaga T, Kawano S, Fusamoto H and Kamada T.: "Ethanol-induced vasoconstriction causes focal hepatocellular injury in the isolated perfused rat liver." Hepatology. 16. 1007-1013 (1992)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Oshita M, Takei Y, Kawano S, Yoshihara H, Hijioka T, Fukui H, Goto M, Masuda E, Nishimura Y, Fusamoto H, Kamada T.: "Roles of endothelin-1 and nitric oxide in the mechanism for ethanol-induced vasoconstriction in rat liver." Journal of Clinial Investigation. 91. 1337-1342 (1993)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Oshita M, Takei Y, Kawano S, Fusamoto H, Kamada T.: "The effect of ethanol on intrahepatic vasoconstriction" Hepatology (Correspondence). 18. 467-469 (1993)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Okumura S, Takei Y, Kawano S, Nagano K, Masuda E, Goto M, Tsuji S, Michida T, Chen SS, Kashiwagi T, Fusamoto H, Kamada T, Sato N.: "Effect of endothelin-1 on hepatic microcirculation in rat in vivo." Hepatology. 19. 155-161 (1994)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Goto M, Takei Y, Kawano S, Nagano K, Tsuji S, Masuda E, Nishimura Y, Okumura S, Kashiwagi T, Fusamoto H and Kamada T.: "Endothelin-1 is involved in the pathogenesis of ischemia/reperfusion liver injury by hepatic microcirculatory disturbances." Hepatology. in press. (1994)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Goto M,et al.: "Hepatic tissue oxygenation as a predictive indicator for ischemia-reperfusion liver injury." Hepatology. 15. 432-437 (1992)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Goto M,et al.: "Tumor necrosis factor and endotoxin are involved in the pathogenesis of liver and pulmonary injuries following orthotopic liver transplantation in the rat." Hepatology. 16. 487-493 (1992)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Oshita M,et al.: "Roles of endothelin-1 and nitric oxide in the mechanism for ethanol-induced vasoconstriction in rat liver." Journal of Clinical Investigation. 91. 1337-1342 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Oshita M,et al.: "The effect of ethanol on intrahepatic vasoconstriction." Hepatology. 18. 467-469 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Okumura S,et al.: "Effect of endothelin-1 on hepatic microcirculation in rat in vivo." Hepatology. 19. 155-161 (1994)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Goto M,et al.: "Endothelin-1 is involved in the pathogenesis of ischemia/reperfusion liver injury by hepatic microcirculatory disturbances." Hepatology. 19(in press.). (1994)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Thurman RG,et al.: "Kupffer cells and liver transplantation:1992 update." The Kupffer Cell Foundation,Rijswijk,The Netherlands, 7 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Takei Y,et al.: "Endothelin-1 and nitric oxide as mediators regulating sinusoidal tone in the presence of ethanol." The Kupffer Cell Foundation,Rijswijk,The Netherlands, 3 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Moritaka Goto: "Tumor necrosis factor and endotoxin are involved in the pathogenesis of liver and pulmonary injuries following orthotopic liver transplantation in the rat." Hepatology. 16. 487-493 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshiyuki Takei: "Long-term storage of liver grafts is associated with a postoperative elevation of tumor necrosis factor (TNF):a possible role of TNF in the pathogenesis of primary nonfunction of the graft and pulmonary complications." Transplantation Proceedings. (1993)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Masahide Oshita: "Ethanol-induced vasoconstriction causes focal hepatocellular injury in the isolated perfused rat liver." Hepatology. 16. 1007-1013 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Masahide Oshita: "Roles of endothelin-1 and nitric oxide in the mechanism for ethanol-induced vasoconstriction in rat liver." Journal of Clinical lnvestigation. (1993)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Shingo Tsuji: "Ethanol stimulates immunoreactive endothelin-1 release from cultured human umbilical vein endothelial cells." Alcoholism:Clinical and Experimental Research. 16. 347-349 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] 竹井 謙之: "Primary Nonfunctionの病態生理:肝類洞壁細胞制御と臓器保存" 第28回日本移植学会(平成4年9月大阪) 会長推薦発表論文 移植.

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Ronald G.Thurman: "Kupffer cells and liver transplantation:1992 update. Cells of the hepatic sinusoids." The Kupffer Cell Foundation,Rijswijk,The Netherlands, (1993)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshiyuki Takei: "Endothelin-1 and nitric oxide as mediators regulating sinusoidal tone in the presence of ethanol.Cells of the hepatic sinusoids." The Kupffer Cell Foundation,Rijswijk,The Netherlands, (1993)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書

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公開日: 1992-04-01   更新日: 2016-04-21  

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