| 研究概要 |
本研究はフォルボールエステル類,テレオシジン類の同一のレセプターに作用する発癌プロモーターの構造から化学計算の結果を考慮しつつ合成化学的手法をもって,活性発現に必要な共通構造を明らかにし,さらに新規骨格のプロモーター,特異的な細胞内情報伝達系作用物質を見出すことを目的としている。第一に共通構造を見い出す有力な情報を得,合わせて親規骨格の活性物質を見い出すことを目的としてテレオシジン類の骨格変換を行った。テレオシジンは溶液中で2つの立体配座twist型,sofa型で存在している。これが共通構造を見出す上で障害となっていた。そこで,テレオシジンのインドールをベンゼン環に単純化した上で,8,9,10員環と環状ラクタムの大きさを変えることによりアミドのシス-トランスの活性化エネルギーを大きくし,配座の固定を試みた。これらの化合物の合成,立体配座解析により,8員環でtwist,9員環以上でsofa型の立体配座で存在することを明らかにするとともに,疎水性部分を付加した8員環のラクタム(benzolactam-V8-310)でテレオシジンに近い活性,9員環ラクタム(benzolactam-V9-310)で活性が無いことを明らかにすることにより,テレオシジンの活性立体配座がtwist型に近いことを明確にし,合わせて新規骨格の活性物質を得る目的も達成された。第二に,フォルボールエステルの極性官能基をステロイド骨格上に配置した化合物のデザイン,合成を別の骨格の活性物質の発見を目的として試みた。その一つの酸化型コレステロールがフォルボールエステルに特異的に結合するタンパク(CN-TPBP)に強い親和性をもつことを発見した。この結果は酸化型コレステロールの新しい作用発見につながるものと考えている。
|
