| 研究課題/領域番号 |
04671289
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| 研究種目 |
一般研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
化学系薬学
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
山田 幸子 東京医科歯科大学, 医用器材研究所, 教授 (10014078)
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| 研究分担者 |
山本 恵子 東京医歯大, 医用研, 助手 (90147017)
清水 正人 東京医歯大, 医用研, 助教授 (50126231)
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| 研究期間 (年度) |
1992 – 1993
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| 研究課題ステータス |
完了 (1993年度)
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| 配分額 *注記 |
1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
1993年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
1992年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
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| キーワード | ビタミンD / アナローグ / 合成 / 配座解析 / 構造活性相関 / 共役付加反応 / 受容体 / ビタミンD結合蛋白 / 活性型ビタミンD / 合成アナローグ / 化学合成 / 生理活性 / 側鎖修飾体 / 有機銅試薬 |
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| 研究概要 |
活性型ビタミンDの複数の生理作用を分離し、より選択性の高い優れた臨床薬の開発を目的とし、柔軟性の大きいビタミンDの立体配座を固定したアナローグの設計、合成、ビタミンD受容体(VDR)並びに血中ビタミンD結合蛋白(DBP)への結合性を検討した。
1)側鎖立体配座固定アナローグ
分子力学計算より、側鎖のコンフォメーションを固定したアナローグとして22-メチル置換1α、25-(OH)_2D_3の2種の22位エピマーを設計した。各エピマーは活性型Dがとり得る側鎖の立体配座を丁度二分している。それぞれは側鎖エノンへの有機銅試薬の立体選択的共役付加反応により高い立体選択性で合成した。それぞれのVDR及びDBPへの結合性を検討した結果、22S体のみが高い活性を示した。この結果、活性型ビタミンD_3はいずれの蛋白にも17-20-22-23結合に関しアンチ型の立体配座で結合していることが強く示された。
2)A環1位修飾アナローグ
ビタミンDのA環は19位のメチレンが下側にあるα型と上側にあるβ型の2種の立体配座の平衡混合物であることが知られている。A環の立体配座と活性との関係を明らかにするため、1位にアルキル基を持つ活性型ビタミンDアナローグの合成、配座解析、およびVDRへの結合性を検討した。合成は種々検討の結果1-ケトプレビタミンDのアルキル化が簡単でかつ応用性が高いことがわかった。しかし、1β位にメチル基を導入しただけでVDRへの結合性は約1/100に減少することが明らかになった。この際立体配座は活性型Dとほぼ同様であった。この結果がどのような意味を持つかは興味有るところであり、他の活性を含め現在詳細に検討を行っている。
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