| 研究課題/領域番号 |
04671424
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| 研究種目 |
一般研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | (財)東京都臨床医学総合研究所 |
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研究代表者 |
羽里 忠彦 (財)東京都臨床医学総合研究所, 化学療法研究部門, 研究員 (60109949)
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| 研究分担者 |
茅 稽二 順天堂大学, 医学部・麻酔科, 教授 (20124969)
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| 研究期間 (年度) |
1992 – 1993
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| 研究課題ステータス |
完了 (1993年度)
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| 配分額 *注記 |
2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
1993年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
1992年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
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| キーワード | Spinorphin / 脊髄 / Enkephalin分解酵素阻害物質 / オピオイド / Enkephalinase / Inhibitor / Enkephalin-Degrading Enzymes |
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| 研究概要 |
複雑なガン末期等の慢性疼痛患者に、薬剤として頻繁に使用されているモルヒネと同様な作用を有する物質・Enkephalinが脳より発見され副作用のない鎮痛薬として期待されてきた。一昨年、分子生物学的な手法でEnkephalin受容体の構造も解明されてきた。このようなペプタイド・Enkephalinは生体内投与すると簡単にプロテアーゼにより分解・失活される。Enkephalinがどのような疼痛制御機構に関与しているのかが非常に問題となってきた。我々は、ヒト脳脊髄液中に内因性Enkephalinを調節する低分子の因子が存在していることを〓んだ。Enkephalin調節因子の構造を解明するために、それぞれのEnkephalin分解酵素の阻害活性を指標として生体内より探索し、脊髄よりLeu-Val-Val-Tyr-Pro-Trp-Thr(Spinorphin)を単離することに成功した。SpinorphinはそれぞれのEnkephalin分解酵素を強く阻害し、水、有機溶媒に可溶の特性を有している最強のEnkephalin分解酵素阻害物質である。本物質は単独で摘出平滑筋標本を用いた電気刺激収縮を濃度依存的に収縮抑制効果を示し、脳室内投与により薬理試験でモルヒネと同様のオピオイド活性を発現することを明らかにしている。本研究において、Spinorphinが脊髄抽出液、脳脊髄液中のプロテアーゼに対して、Enkephalinの半減期と比較して5倍以上長い特色のあるペプタイドであることを明らかにした。更に、Spinorphinの代謝酵素はAminopeptidase Mが要として働き、7個のアミノ酸から成るSpinorphin構造が活性発現に必須で有ることが判明した。一方、免疫機構に重要な働きをしている好中球の表層にあるEnkephalinaseにあるEnkephalinaseに対してIC_<50>0.2nMと最強の阻害活性を示した。以上、本物質は新しいEnkephalin調節因子の可能性が考えられる。
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