| 研究課題/領域番号 |
04671425
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| 研究種目 |
一般研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | (財)東京都臨床医学総合研究所 |
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研究代表者 |
島村 真里子 (財)東京都臨床医学総合研究所, 化学療法研究部, 研究員 (00124462)
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| 研究分担者 |
青柳 高明 昭和薬科大学, 衛生化学, 教授 (10159303)
芦野 洋美 東京都臨床医学総合研究所, 化学療法研究部, 研究員 (40222608)
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| 研究期間 (年度) |
1992 – 1993
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| 研究課題ステータス |
完了 (1993年度)
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| 配分額 *注記 |
1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
1993年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
1992年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
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| キーワード | IV型コラゲナーゼ / 酵素阻害物質 / 血管新生阻害作用 / CAM法 / 血管新生阻害 |
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| 研究概要 |
血管新生は、病的には固型腫瘍、糖尿病性網膜症および炎症等の疾病に生ずる。従って、血管新生を阻害することによってこれらの疾病の防御あるいは治療が期待できる。故に、強力かつ特異的な阻害物質の出現が待たれている。申請者は、血管新生の初期過程で酵素によって生ずる血管基底膜の破壊に着目し、これに関与するproteaseを阻害することによって血管新生が阻止できると考えた。そこで、迅速性・多量処理・定量性に富んだ血管新生測定法(CAM法)を確立し、低分子酵素阻害物質を用いて、基底膜の破壊に関与する分解酵素を解明しようとした。その結果、actinoninが、基底膜主要構成成分であるIV型コラーゲンを特異的に分解するIV型コラゲナーゼを強く阻害することによって、用量依存的に血管新生を阻止することを見出し、IV型コラゲナーゼが血管新生に重要な役割を果たしていることを示唆した。そこで、actinoninの誘導体を合成し、IV型コラゲナーゼ阻害活性と血管新生阻害活性の相関性を検討し、相関係数r=0.920で正の相関を明らかにした。次いで、構造と活性の相関性を解析し、より強力な阻害活性を示す化学構造を推定し、新たにactinonin誘導体を合成した。これら化合物は、血管新生のin vivoモデルであるdorsal air sac法では血管新生を阻止し、また腫瘍移植実験においても腫瘍の定着を阻害することが明らかになった。以上のことから、IV型コラゲナーゼは血管新生に関与する主要酵素の一つで、IV型コラゲナーゼの強力な阻害物質は有効な血管新生阻害物質であることが明らかになり、血管新生を伴う重篤な疾病に対する有力な治療薬の可能性が考えられた。
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