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経口血糖降下剤の膵外作用および作用機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 04671482
研究種目

一般研究(C)

配分区分補助金
研究分野 内分泌・代謝学
研究機関山口大学

研究代表者

井上 康  山口大学, 医学部・附属病院, 助手 (10176448)

研究分担者 加来 浩平  山口大学, 医学部, 助教授 (10116709)
研究期間 (年度) 1992 – 1993
研究課題ステータス 完了 (1993年度)
配分額 *注記
2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
1993年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
1992年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
キーワード肝 / スルフォニルウレア剤 / グリベンクラミド / トルブタミド / フルクトース-2,6-二リン酸 / フォスフォエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ / 解糖系 / 糖新生 / スルフォニル尿素剤 / フォスフォエノールピルビン酸カルボキシナーゼ / スルフォニルウレア / CS-045 / PEPCK
研究概要

1)ラット肝細胞膜におけるSU剤の特異的な結合部位の同定。[^3H]glibenclamideをtracerとして、ラット粗肝細胞膜におけるSU剤の結合部位の同定を行った。その結果、肝細胞では親和性の低い結合部位が証明された。しかし肝ではこの親和性(Kd値)に一致した濃度のSU剤でfructose-2,6-bisphosphate(F-2,6-P_2)の上昇や、phosphoenolpyruvate carboxykinase(PEPCK)の抑制がみられるので、この結合部位がSU剤の膵外作用の発現に関与する可能性が想定された。
2)非SU剤CS-045によるラット肝細胞におけるF-2,6-P_2の産生亢進の証明とその機序の解明。CS-045は6-phosphofructo-2-kinaseを活性化することによりF-2,6-P_2の産生を促し、そのallostericな効果で6-phosphofructo-1-kinaseを活性化し、解糖系を刺激することがわかった。トルブタミドと比較したところ、その機序には共通の部分が多いことがわかったが、CS-045はトルブタミドの約1/100の濃度で数倍の作用を発揮することがわかった。
3)トルブタミドのPEPCKに対する作用の検討。ラット肝癌細胞株H4-IIE細胞においてトルブタミドは2mM以上の濃度で用量依存性にPEPCK活性を抑制することを証明した。PEPCKの活性はmRNAの段階で調節を受けることが報告されており、トルブタミドによるPEPCKのmRNA(mRNA^<PEPCK>)におよぼす影響を検討した。H4-IIE細胞ではcAMPによってmRNA^<PEPCK>は上昇し、インスリン添加によって対照以下に減少する。トルブタミドは0.5mM以上の濃度でcAMPによって上昇するmRNA^<PEPCK>をインスリン同様減少させるが、その機序はインスリンと異なることを示す現象が確認され、現在検討中である。

報告書

(3件)
  • 1993 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1992 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (13件)

  • [文献書誌] M.Emoto et al.: "The inhibitory effect of tolbutamide on〜" Biochem.Biophys.Res.Commun.191. 465-471 (1993)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Murano et al.: "CS-045.,a new oral antidiabetic agents,〜" Eur.J.Pharmacol.(in press).

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Inoue et al: "Characterization of the binding sites for〜" (in preparation).

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Inoue et al.: "Insulin Resistance in Human Disease" Excerpta Medica (分担265-268), 412 (1993)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Inoue, H.Inoue, K.Kaku, & T.Kaneko: "Demonstration of the specific binding sites for sulfonylureas in the rat liver" Diabetes. 40(Suppl.1) : 26A.

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Emoto, Y.Inoue, K.Kaku, & T.Kaneko: "The inhibitory effect of tolbutamide on phosphoenolpyruvate carboxykinas activity in rat hepatoma H4IIE cells" Biochem.Biophys.Res.Commun. 191. 465-471 (1993)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Murano, Y.Inoue, K.Kaku, & T.Kaneko: "CS-045, a new oral antidiabetic agent, stimulates fructose-2,6-bisphosphate production in rat hepatocytes" Eur.J.Pharmacol. (in press). (1994)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Inoue, K.Murano, Eemoto, K.Kaku & T.Kaneko: "The effect of CS-045 on fructose-2,6-bisphosphate content in rat hepatocytes. In "Insulin resistance in human disease" (ed.K.B.Huh, S.H.Shinn & T.Kaneko)" Excerpta Medica International Congress Series 1035, Amsterdam. 265-268 (1993)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1993 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Emoto et al.: "The inhibitory effect of tolbutamide on phosphoenol 〜" Biochem.Biophys.Res.Commun.191. 465-471 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] K.Murano et al.: "CS-045,a new oral antidiabetic agent,stimulates 〜" Eur.,J.Pharmacol.(in press).

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Inoue et al.: "Insulin Resistance in Human Disease" Excerpta Medica, 412(265-268) (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] M. Emoto et.al.: "The inhibitory effect of tolbutamide on phosphoenolpyruvate carboxykinase activity in rat hepatoma H411E cells" Biochem. Biophys. Res. Commun.

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] 村野 健兒他: "CS-045のラット肝解糖系促進作用 -肝F-2,6-P_2産生におよぼす効果-" 糖尿病. 35 supple.1. 216 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書

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公開日: 1992-04-01   更新日: 2016-04-21  

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