| 研究概要 |
多彩な作用をもつIL-6の作用機序解明のため、IL-6によりかなり選択的に活性化されるjunB遺伝子の転写を活性化するIL-6シグナル伝達路を明らかにしつつある。肝細胞株を用いて、junB遺伝子プロモーター上のIL-6応答領域(JRE-IL6)が-149〜ー125bpにありETSファミリー結合部位(EBS,5'GCTTCCTG3)及びCRE類似配列 (5'GTGACGCGA3')を含むことを見いだした。junBプロモーターのIL-6による活性化には、両者の部位が必須であることから、EBS結合性蛋白とCRE類似部位結合性蛋白(恐らくCREB/ATFファミリー)との協調作用が必須であると考えられた。EBS結合性蛋白はMSV-LTR,HTLVI-LTRなどのEBSにもよく結合すること、メチル化干渉法の結果GGAAのうちGGを直接認識することから、ETSファミリーあるいは、それに類似した蛋白であると考えられた。実際ETSファミリーに属するGABPαはin vitroでJRE-IL6に結合でき、Ets-2がJRE-IL6をin vivoで活性化することを示した。増殖因子シグナル、Ras、Raf、PKCなどにより活性化されるPEA3-AP1の組み合せとは異なり、JRE-IL6を活性化するIL-6シグナル伝達路には、Ras、Raf、NF-IL6の関与がなく、PKC、PKA、Ca/CM依存性キナーゼとは異なる阻害剤H7に感受性のあるキナーゼが関与していることを明らかにした。さらにCRE類似部位がTGACGのみを含む非対称なCREであることがIL-6に対する反応性を増加させる一因となることを示した。最近EBSに結合しうる新規ETSファミリー遺伝子をクローニングし、IL-6シグナルとの関わりを検討している。JRE-IL6に作用しIL-6シグナルを受ける転写因子郡を同定することが極めて重要である。
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