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AIDS発症予防法の開発を目指したウイルス学的、免疫学的解析

研究課題

研究課題/領域番号 05044143
研究種目

国際学術研究

配分区分補助金
応募区分共同研究
研究機関北海道大学

研究代表者

生田 和良  北海道大学, 免疫科学研究所, 教授 (60127181)

研究分担者 藤井 陽一  名古屋大学, 医学部・付属動物実験施設, 助手 (50165346)
JONES Ian M.  Natural Environment Research Council, Ins, Project Le
IAN M. Jones  Natural Environment Research Council, Ins, Project Le
研究期間 (年度) 1993 – 1994
研究課題ステータス 完了 (1994年度)
配分額 *注記
3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
1994年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
1993年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
キーワードHIV-1 / AIDS / nef / T細胞 / 持続感染 / ウイルス活性化 / 単クローン抗体 / 遺伝子変異 / CD4
研究概要

ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、レトロウイルス科、レンチウイルス亜科に属するウイルスで、感染した細胞を破壊することが特徴である。しかし、HIVに感染した体内では、急性感染期に複製されたウイルスが免疫原となり、高い抗HIV免疫応答が誘導される。特に、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の応答により急性期のHIV複製は抑えられ、液性免疫はその後に上昇することが明らかにされ、細胞性免疫の重要性が指摘された。しかし、この免疫応答後もウイルスはわずかながら潜在し続け、約10年後にはエイズを発症せしめる。一般に、エイズ発症前には、生体の免疫応答、特に細胞性免疫の低下が見られる。これらの事実は、細胞性免疫を維持もしくは誘導を期待できるワクチンが開発できれば、エイズ発症を抑さえることも不可能ではないと考えられる。特に、HIVの潜在様式すなわち持続感染細胞を排除できるCTL誘導ワクチンの開発が重要と考えられる。この為には、ワクチン開発の前提として先ず、そのターゲットであるHIV持続感染細胞の産生機序およびその性状を的確に把握する必要がある。
HIVには、3つのウイルス主要粒子構造蛋白質遺伝子(gag、pol、env)、2つの正に働く転写調節遺伝子(tat、rev)に加えて、4つのアクセサリー遺伝子(vif、vpr、vpu、nef)が存在する。一般に、HIV感染キャリア内に誘導され、ウイルス伝播を抑えていると考えられる抗HIV細胞性免疫は、主にHIVのGag、Pol、Env、Nef蛋白質に対するものであることが報告されている。
HIVのアクセサリー遺伝子産物の機能は、ウイルス複製時には特にとの必要性が認められない。しかし、エイズを引き起こすレトロウイルスにのみ存在することから、複雑なエイズ病態の進行に関わると考えられている。米国のグループにより始めて、アクセサリー遺伝子のひとつ、nefが、エイズ発症に必須の遺伝子であることが、サル免疫不全ウイルス-サルの系で証明された。私達は、nef意外のアクセサリー遺伝子、vif、vpr、もしくはvpuの変異が、細胞傷害性の低下を招き、結果的には持続感染細胞を産生させることを見いだした。この変異は、nef遺伝子の存在下でのみ誘導された。言い換えれば、nef遺伝子産物は持続感染する上で必須の何らかの機能を持つ蛋白質であることを示唆する結果が得られた。
そこで、本研究では、我が国と英国からのHIV分離株からのnef遺伝子をクローニングし、その発現産物の普遍的な機能を探ることを目的とした。今迄の解析で、HIVのnef遺伝子は従来考えられていた程保存性はないこと、また、HIVキャリアの末梢血単核球細胞(PBMC)からのウイルス分離時にCD8陽性のCTLを除去するか否かで、その分離ウイルスのnef遺伝子構造に違いのある傾向が明らかになった。この結果は、Nef蛋白質は、PBMC中に潜伏しているウイルスの良いターゲットとなっており、Nefに対してもEnvと同様エスケイプ株が出現していることを物語っている。また、Nef蛋白質の機能として、CD4のdown-regulationに関与すること、増殖速度を正に調節していることなどが報告されているが、私達は上記のように持続感染に関与することを明らかにしたことに加えて、持続感染細胞の細胞表面にも発現していること、一部のCD4陽性リンパ球の表面に結合しその増殖抑制に関与していること、この結合にはNefのカルボキシ末端領域が関与すること、また新たに樹立したHIV潜伏感染細胞からのHIVの活性化にNef蛋白質が関与すること、などを明らかにした。これらの知見に基づいて、Nefの憎悪領域以外で、BALB/cにCTLを誘導し得るエピトープワクチン(合成ペプチドをアジュバントと共に免疫)開発の候補領域を3カ所に絞り込んだ。今後、持続性を考慮し、組み換えBCG(私達は先にEnv領域での発現、CTL誘導能について既に報告しており、方法論は確立している)を作製中である。

報告書

(2件)
  • 1994 研究成果報告書概要
  • 1993 実績報告書
  • 研究成果

    (47件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (47件)

  • [文献書誌] Masanori Kameoka: "Cytotoxic T lymphocyte responses in mice induced a recombimant BCG vaccination which produces an extracellular antigen that fused with the human immunodeficiency virus type 1 envelope immunodominant domain in the V3 loop" Vaccine. 12. 153-158 (1994)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kohji Ohki: "Multiple effects of CD4 CDR3-related peptide derivatives showing anti-HIV-1 activity on HIV-1 gp120 functions" Vaccine. 12. 343-350 (1994)

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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshii Nishino: "In vivo induction of human immunodeficinecy virus type 1-specific cytotoxic T lymphocytes and delayed-type hypersensitivity by a 23-amino acid peptide from the highly conserved region in major core protein p24" Vaccine. 12. 485-491 (1994)

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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yohiko Tateno: "Genetic and functional variabilies in the human immunodeficiency virus type 1 isolated from the sameblood samples with and without CD8+ cells" Immunity and Infectious Disease22GD04:4. 41-46 (1994)

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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshii Nishino: "Persistent infection of MT-4 cells by human immunodeficiency virus type 1 becomes increasingly likely with in vitro serial passage of wild-type but not nef mutant viruses" Journal of Genenral Virology. 75. 2241-2251 (1994)

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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Luftig, R. B.: "Are defective, Hiv protease-dificient particles the real culprit in AIDS? A specific type of defective particle produced after persistent infection of lymphoid cells may be the trigger in pathogenesis" ASM News. 60. 417-419 (1994)

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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takaaki Nakaya: "Nonsense mutations in the vpr gene of HIV-1 during in vitro virus passage and in HIV-1 carrier-derived peripheralblood mononuclear cells" FEBS LETTERS. 354. 17-22 (1994)

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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kaori Otake: "The carboxyl-terminal region of HIV-1 Nef protein is a cell surface domain that can interact with CD4+ T cells" Journal of immunology. 153. 5826-5837 (1994)

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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Satoshi Iwayama: "Intracellular localization and DNA-binding activity of a class of viral early phosphoproteins in human fibroblasts infected with human cytomegalovirus(Towne strain)" Journal of General Virology. 75. 3309-3318 (1994)

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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Masahiko Kishi: "Superinfection of a defective human immunodeficiency virus type-1 provirus-carrying T cell clone with vif or vpu mutants gives cytopathic virus particles by homologous recombination" AIDS Research and Human Retroviruses. (in press).

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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Masanori Kameoka: "High susceptibility of U937-derived subclones to infection with human immunodeficiency virus type 1 is correlated with virus-induced cell differentiation and superoxide generation" Immunopharmacology. (in press).

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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yohei Okada: "Viral activation from latency during retrodifferentiation of U937 cells exposed to phorbol ester followed by infection with human immunodeficiency virus type 1" Immunopharmacology. (in press).

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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 中屋隆明: "エイズウイルス(HIV)感染の分子的基盤 -治療法開発の可能性-" 蛋白質 核酸 酵素. 39. 1411-1424 (1994)

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  • [文献書誌] 亀岡 正典: "AIDSワクチン開発の現状" 免疫薬理. 12. 50-54 (1994)

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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 生田 和良: "HIVの潜在とその活性化 「輸血感染症の防止」" 第5回北海道輸血シンポジウム. 194-203 (1994)

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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Masanori Kameoka: "Cytotoxic T lymphocyte response in mice induced by a recombinant BCG vaccination which produces an extracellular antigen that fused with the human immunodeficiency virus type 1 envelope immunodominant domain in the V3 loop" Vaccine. 12. 153-158 (1994)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kohji Ohki: "Multiple effects of CD4 CDR3-related peptide derivatives showing anti-HIV-1 activity on HIV-1 gp120 functions" Vaccine. 12. 343-350 (1994)

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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshii Nishino: "Invivo induction of human immunodeficiency virus type 1-specific cytotoxic T lymphocytes and delayd-type hypersensitivity by a 23-amino acid peptide from the higyly conserved region in major core protein p24" Vaccine. 12. 485-491 (1994)

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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshiko Tateno: "Genetic and functional variabilies in the human immunodeficiency virus type 1 isolated from the same blood samples with and without CD8^+ cells" Immunity and Infectious Disease. 4. 41-46 (1994)

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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshii Nishino: "Persistent infection of MT-4 cells by human immunodeficiency virus type 1 becomes increasingly likely with in vitro serial passage of wild-type but not nef mutant virus" Journal of General Virology. 75. 2241-2251 (1994)

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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Luftig, R.B.: "Are defective, HIV protease-deficient particles the real culprit in AIDS? A specific type of defective particle produced after persistent infection of lymphoid cells may be the trigger in pathogenesis" ASM News. 60. 417-419 (1994)

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    • 関連する報告書
      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takaaki Nakaya: "Nonsense mutations in the vpr gene of HIV-1 during in vitro virus passage and in HIV-1 carrier-derived peripheral blood mononuclear cells" FEBS LETTERS. 354. 17-22 (1994)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kaori Otake: "The Carboxyl-terminal region of HIV-1 Nef protein is a cell surface domain that can interact with CD4^+ T cells" Journal of Immunology. 153. 5826-5837 (1994)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Satoshi Iwayama: "Intracellular localization and DNA-binding activity of a class of viral early phosphoproteins in human fibroblasts infected with human cytomegalovirus (Towne strain)" Journal of General Virology. 75. 3309-3318 (1994)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Masahiko Kishi: "Superingfection of a defective human immunodeficiency virus type-1 provirus-carrying T cell clone with vif or vpu mutants gives cytopathic virus particles by homologous recombination" AIDS Research and Human Retroviruses. (in press).

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Masanori Kameoka: "High susceptibility of U 937-derived subclones to infection with human immunodeficiency virus type 1 is correlated with virus-induced cell differentiation and superoxide generation" Immunopharmacology. (in press).

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yohei Okada: "Viral activation from latency during retrodifferentiation of U937 cells exposed to phorbol ester followed by infection with human immunodeficiency virus type 1" Immunopharmacology. (in press).

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takaaki Nakaya: "Molecular basis of HIV infection-Development of possible therapeutic methods-" Tanpakushitu kakusan kouso. 39. 1411-1424 (1994)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Masanori Kameoka: "Recent advance of AIDS vaccine" Menneki yakuri. 12. 50-54 (1994)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kazuyoshi Ikuta: "Persistent infection of HIV and its activation-Prevention of Transfusion-transmitted Viral Disease-" The 5th Hokkaido yuketu symposium. 194-203 (1994)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takuro Kimura: "Amplification of superoxide anion generation in phagocytic cells by HIV-1 infection" FEBS LETTERS. 326. 232-236 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Kazuo Kumagai: "Increased anti-HIV-1 activity of CD4 CDR3-related synthetic peptides by scrambling and further structural modifications,including D-isomerization and dimerization" FEBS LETTERS. 330. 117-121 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Masanori Kameoka: "Superoxide enhances the spread of HIV-1 infection by cell-to-cell transmission" FEBS LETTERS. 331. 182-186 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Masahiko Kishi: "Persistently human immunodeficiency virus type 1-infected T cell clone expressing only doubly spliced mRNA exhibits reduced cell surface CD4 expression" Japan Journal Cancer Research. 84. 153-162 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Takayuki Miyazawa: "The AP-1 binding site in the feline immunodeficiency virus long terminal repeat is not required for virus replication in feline T lymphocytes" Journal of General Virology. 74. 1240-1246 (1993)

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      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Kohji Ohki: "Characterization of a unique scrambled peptide derived form the CD4 CDR3-related region which shows substantial activity for blocking HIV-1 infection" Vaccine. 11. 682-686 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Yoichi Fujii: "Evidence for the role of human immunodeficiency virus type 1 Nef protein as a growth inhibitor to CD4_+ T lymphocytes and for the blocking of the Nef function by anti-Nef antibodies" Vaccine. 11. 837-847 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Yoichi Fujii: "Expression of human immunodeficiency virus type 1 Nef antigen on the surface of acutely and persistently infected human T cells" Vaccine. 11. 1573-1580 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Masanori Kameoka: "Cytotoxic T lymhocyte response in mice induced by a recombinant BCG vaccination which produces an extracellular α antigen that fused with the human immunodeficiency virus type 1 envelope immunodominant domain in the V3 loop" Vaccine. 12. 153-158 (1994)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Kohji Ohki: "Multiple effects of CD4 CDR3-related peptide derivatives showing anti-HIV-1 activity on HIV-1 gp120 functions" Vaccine. (in press).

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshii Nishino: "In vivo induction of human immunodeficiency virus type 1-specific cytotoxic T lymphocytes and delayed-type hypersensitivity by a 23-amino acid peptide from the highly conserved region in major core pritein p24" Vaccine. (in press).

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] 生田 和良: "エイズウイルスワクチンの可能性 HIV Vaccine Trials" 北海道医学雑誌. 68. 603-608 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] 岸 雅彦: "HIV重感染 HIV superinfection" 日本臨牀. 51. 598-603 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] 住谷 雅大: "HIV vif、vpr、vpu 遺伝子-構造と機能-" 日本臨牀. 51. 63-67 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] 亀岡 正典: "マクロファージとHIVの潜在" 免疫薬理. 11. 53-58 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] 中屋 隆明: "HIV-最近の知見-" 小児科診療. 56. 1105-1111 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] 中屋 隆明: "エイズウイルス(HIV)感染の分子的基盤-治療法開発の可能性-" 蛋白質 核酸 酵素. (印刷中). (1994)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書

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公開日: 1993-04-01   更新日: 2016-04-21  

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