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GPIアンカー生合成系遺伝子PIG-Aのクローニングとその異常の臨床的意義の解明

研究課題

研究課題/領域番号 05102006
研究種目

特別推進研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関大阪大学

研究代表者

木下 タロウ  大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10153165)

研究分担者 井上 徳光  大阪大学, 微生物病研究所, 助手 (80252708)
竹田 潤二  大阪大学, 微生物病研究所, 助教授 (50163407)
研究期間 (年度) 1993 – 1995
研究課題ステータス 完了 (1995年度)
配分額 *注記
164,000千円 (直接経費: 164,000千円)
1995年度: 35,000千円 (直接経費: 35,000千円)
1994年度: 40,000千円 (直接経費: 40,000千円)
1993年度: 89,000千円 (直接経費: 89,000千円)
キーワードGPIアンカー / 発作性夜間血色素尿症 / 糖鎖遺伝子 / 遺伝子病 / 造血幹細胞 / X染色体 / 体細胞突然変異 / 補体 / ×染色体
研究概要

発作性夜間血色素尿症(PNH)の分子病態学。PNHは、GPIアンカー生合成遺伝子PIG-Aの造血幹細胞における突然変異と、異常細胞によるクローン性占有により発症する。63症例を解析し、全例にPIG-Aの異常を認めたので、PIG-Aが少なくとも大部分の症例の病因である事が確定した。体細胞突然変異はさまざまな小さな変異で、遺伝子内に広く分布しており、ランダムに起こっていた。20%の症例で複数のクローンが見つかり、オリゴクローナルな疾患である事がわかった。他の生合成遺伝子が病因にならないのは、PIG-AがX染色体にあり、他が常染色体にあるためであると考えられる。実際、PIG-FとPIG-Bが2番、5番染色体に存在することを証明した。
PIG-Aの突然変異だけでクローン性占有が起こるかを知るため、マウスの相同遺伝子Pig-aを破壊してGPIアンカー欠損になったES細胞を作製し、キメラマウスを作った。GPIアンカーは形態形成に必須であるらしく、高いキメラ率のマウスは生まれなかった。低キメラ率のマウス6匹の赤血球にGPIアンカー欠損細胞が存在した。その割合は、生後、5-10ケ月間は増加しなかったので、クローン性占有には第2の要因が重なっていることが示唆された。6匹中1匹で12ケ月頃より欠損細胞の増大が起こり、4%から、17ケ月目に30%に達し死亡した。これは、第2の要因が発生したかもしれないので、今後マウスの数を増やして再現性を検討する予定である。
2.PIアンカー生合成遺伝子群の構造と機能の解析。哺乳動物の6遺伝子を新たにクローニングし、従来のと合わせ9遺伝子が明らかになった。第1ステップに働くPIG-AとPIG-Hタンパク質が小胞体の細胞質側で複合体を作っていること、中期に働くPIG-Bタンパク質が小胞体の内腔側で働くことを示し、生合成のトポロジーの理解が進んだ。

報告書

(4件)
  • 1995 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1994 実績報告書
  • 1993 実績報告書
  • 研究成果

    (55件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (55件)

  • [文献書誌] Takeda, J.: "Deficiency of the GPI anchor caused by a somatic mutation of the PIG-A gene in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." Cell. 73. 703-711 (1993)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inoue, N.: "Cloning of a human gene, PIG-F, a component of glycosylphos-phatidyinositolanchor biosynthesis, by a novel expression cloning strategy." J. Biol. Chem.268. 6882-6885 (1993)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miyata, T.: "Abnormalities of PIG-A transcripts in granulocytes from patients with parcxysmal nocturnal hemoglobinuria." N. Engl. J. Med.330. 249-255 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Bessler, M.: "Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) is caused by somatic mutations in the PIG-A gene." EMBO J.13. 110-117 (1994)

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  • [文献書誌] Kinoshita, T.: "Expression cloning of genes for GPI-anchor biosynthesis." Brazilian J. Med. Biol. Res.,. 27. 127-132 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iida, Y.: "Characterization of genomic PIG-A gene : A gene for glycosylphosphatidylinositol-anchor biosynthesis and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." Blood. 83. 3126-3131 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawagoe, K.: "Molecular cloning of murine Pig-a, a gene for GPI-anchor biosynthesis, and demonstration of interspecies conservation of its structure, function and genetic locus." Genomics. 23. 566-574 (1994)

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  • [文献書誌] Kinoshita, T.: "GPI-abchor synthesis." Parasitol. Today. 10. 139-143 (1994)

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  • [文献書誌] Kinoshita, T.: "Expression cloning strategies for GPI-anchor biosynthesis enzymes and regulators." Methods Enzymol.250. 547-560 (1995)

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  • [文献書誌] Yamada, N.: "Somatic mutations of the PIG-A gene found in Japanese patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." Blood. 85. 885-892 (1995)

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  • [文献書誌] Pramoonlago, P.: "Somatic mutations of PIG-A in Thai patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." Blood. 86. 1736-1739 (1995)

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  • [文献書誌] Kinoshita, T.: "Defective glycosyl phosphatidylinositol anchor synthesis and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." Adv. Immunol.60. 57-103 (1995)

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  • [文献書誌] Takeda, J.: "GPI anchor biosynthesis." Trends Biochem. Sci.20. 367-370 (1995)

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  • [文献書誌] Ohishi, K.: "Structure and chromosomal localization of the GPI-anchor synthesis gene PIG-F and its pseudogene ΨPIG-F." Genomics. 29. 804-807 (1995)

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  • [文献書誌] Nishimura, J.: "Analysis of the PIG-A gene in a patient who developed a reciprocal translocation of chromosome 12 and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria during follow-up of aplastic anemia." Amer. J. Hematol.(in press).

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  • [文献書誌] Kinoshita, T.: "Role of phosphatidylinositol-linked proteins in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria pathogenesis." Annu. Rev. Med.(in press).

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ohishi, K.: "Cloning and characterization of the murine GPI-anchor synthesis gene Pigf, a homologue of the human PIGF gene." Genomics. (in press)

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  • [文献書誌] Kawagoe, K.: "GPI-anchor deficient mice : Implications for clonal dominance of mutant cells in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." Blood. (in press).

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  • [文献書誌] Takeda, J., T.Miyata, K.Kawagoe, Y.Iida, Y.Endo, T.Fujita, M.Takahashi, T.Kitani, and T.Kinoshita.: "Deficiency of the GPI anchor caused by a somatic mutation of the PIG-A gene in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." Cell. 73. 703-711 (1993)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inoue, N., T.Kinoshita, T.Orii, andJ.Takeda.: "Cloning of a human gene, PIG-F,a component of glycosylphosphatidylinositol-anchor biosynthesis, by a novel expression cloning strategy." J.Biol.Chem.268. 6882-6885 (1993)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miyata, T., N.Yamada, Y.Iida, J.Nishimura, J.Takeda, T.Kitani, and T.Kinoshita.: "Abnormalities of PIG-A transcripts in granulocytes from patiens with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.." N.Engl.J.Med.330. 249-255 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Bessler M., P.J.Mason, P.Hillmen, T.Miyata, N.Yamada, J.Takeda, L.Luzzatto and T.Kinoshita.: "Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) is caused by somatic mutations in the PIG-A gene." EMBO J.13. 110-117 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kinoshita, T., M.Takahashi, N.Inoue, T.Miyata and J.Takeda.: "Expression cloning of genes for GPI-anchor biosynthesis." Brazilian J.Med.Biol.Res.27. 127-132 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iida, Y., J.Takeda, T.Miyata, N.Inoue, J.Nishimura, T.Kitani, K.Maeda and T.Kinoshita.: "Characterization of genomic PIG-A gene : A gene for glycosylphosphatidylinositol-anchor biosynthesis and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." Blood. 83. 3126-3131 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawagoe, K., J.Takeda, Y.Endo and T.Kinoshita.: "Molecular cloning of murine Pig-a, a gene for GPI-anchor biosynthesis, and demonstration of interspecies conservation of its structure, function and genetic locus." Genomics. 23. 566-574 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kinoshita, T.and J.Takeda.: "GPI-abchor synthesis." Parasitol.Today. 10. 139-143 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kinoshita, T., T.Miyata, N.Inoue and J.Takeda.: "Expression cloning strategies for GPI-anchor biosynthesis enzymes and regulators." Methods Enzymol.250. 547-560 (1995)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamada, N., T.Miyata, K.Maeda, T.Kitani, J.Takeda and T.Kinoshita.: "Somatic mutations of the PIG-A gene found in Japanese patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." Blood. 85. 885-892 (1995)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Pramoonjago, P., W.Wanachiwanawin, S.Chinprasertsak, K.Pattanapanayasat, J.Takeda and T.Kinoshita.: "Somatic mutations of PIG-A in Thai patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." Blood. 86. 1736-1739 (1995)

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    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kinoshita, T., N.Inoue and J.Takeda.: "Defective glycosyl phosphatidylinositol anchor synthesis and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." Adv.Immunol.60. 57-103 (1995)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takeda, J.and T.Kinoshita.: "GPI anchor biosynthesis." Trends Biochem.Sci.20. 367-370 (1995)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ohishi, K., N.Inoue, Y.Enod, T.Fujita, J.Takeda and T.Kinoshita.: "Structure and chromosomal localization of the GPI-anchor synthesis gene PIG-F and its pseudogene PSIPIG-F." Genomics.29. 804-807 (1995)

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    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nishimura, J., N.Inoue, Y.Azenishi, T.Hirota, T.Akaogi, M.Shibano, K.Kawagoe, E.Ueda, T.Machii, J.Takeda, T.Kinoshita and T.Kitani.: "Analysis of the PIG-A gene in a patient who developed a reciprocal translocation of chromosome 12 and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria during follow-up of aplastic anemia." Amer.J.Hematol.(in press).

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kinoshita, T., N.Inoue and J.Takeda.: "Role of phosphatidylinositol-linked proteins in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria pathogenesis." Annu.Rev.Med.(in press.).

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ohishi, K., Y.Kurimoto, N.Inoue, Y.Endo, J.Takeda and T.Kinoshita.: "Cloning and Characterization of the murine GPI-anchor synthesis gene Pigf, a homologue of the human PIGF gene." Genomics. (in press).

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawagoe, K., D.Kitamura, M.Okabe, I.Taniuchi, M.Ikawa, T.Watanabe, T.Kinoshita and J.Takeda.: "GPI-anchor deficient mice : Implications for clonal dominace of mutant cells in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." Blood. (in press).

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] P.Pramoonjago et al.: "Somatic mutations of PIG-A in Thai patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." Blood. 86. 1736-1739 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Taroh Kinoshita et al.: "Defective glycosyl phosphatidylinositol anchor synthesis and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." Akvances in Immunology. 60. 57-103 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Junji Takeda et al.: "GPI anchor biosynthesis." Trends in Biochemcal Sciences. 20. 367-370 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Kazuhito Ohishi et al.: "Strunture and chromosomal localization of the GPI-anchor synthesis gene PIG-F and its pseudogene ψPIG-F" Genomics. 29. 804-807 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Taroh Kinoshita et al.: "Role of phosphatidylinositol-linked proteins in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria pathogenesis." Annual Review of Medicine. (in press).

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Kazuhito Ohishi et al.: "Cloning and characterization of the murine GPI-anchor synthesis gene Pigf,a homologue of the human PIGF gene." Genomics. (in press).

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Tosio Miyata et al.: "Abnormalities of PIG-A transcripts in granulocytes from patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." New England Journal of Medicine. 330. 249-255 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Taroh Kinoshita et al.: "Expression cloning of genes for GPI-anchor biosynthesis." Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 27. 127-132 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshiyama Iida et al.: "Characterization of genomic PIG-A gene:A gene for glycosylphosphatidylinositol-anchor biosynthesis and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." Blood. 83. 3126-3131 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Kazuyoshi Kawagoe et al.: "Molecular cioning of murine Pig-a,a gene for GPI-anchor biosynthesis, and demon-stration of interspecies conservation of its structure, function and genetic locus," Genomics. 23. 566-574 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Taoh Kinoshita et al.: "Expression cloning strateries for GPI-anchor biosynthesis enzymes and regulators." Methods in Enzymology. 250. 547-560 (1995)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Taroh Kinoshita et al.: "GPI-anchor synthesis." Parasitology today. 10. 139-143 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Monika Bessler et al.: "Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH)is caused by somatic mutations in the PIG-A gene." ENBO Journal. 13. 110-117 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Norio Yamada et al.: "Somatic mutations of the PIG-A gene found in Japanese patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." Blood. 85. 885-892 (1995)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Inoue,N.,T.Kinoshita,T.Orii,and J.Takeda.: "Cloning of a human gene,PIG-F,a component of glycosylphosphatidylinositol-anchor biosynthesis,by a novel expression cloning strategy." Journal of Biological Chemistry. 268. 6882-6885 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Takeda,J.,T.Miyata,K.Kawagoe,Y.Iida,Y.Endo,T.Fujita,M.Takahashi,T.Kitani,and T.Kinoshita.: "Deficiency of the GPI anchor caused by a somatic mutation of the PIG-A gene in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." Cell. 73. 703-711 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Miyata,T.,N.Yamada,Y.Iida,J.Nishimura,J.Takeda,T.Kitani,& T.Kinoshita: "Abnormalities of PIG-A transcripts in granulocytes from patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." New England Journal of Medicine. 330. 249-255 (1994)

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      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Bessler M.,P.J.Mason,P.Hillmen,T.Miyata,N.Yamada,J.Takeda,L.Luzzatto and T.Kinoshita.: "Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria(PNH)is caused by somatic mutations in the PIG-A gene." EMBO Journal. 13. 110-117 (1994)

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      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Kinoshita,T.,and J.Takeda: "GPI anchor synthesis." Parasitology Today. (in press).

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      1993 実績報告書

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公開日: 1993-04-01   更新日: 2018-03-28  

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