遺伝性大腸がんの発がん機構の解明

• 研究課題/領域番号: 05151026
• 研究種目: がん特別研究
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 湯浅 保仁 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (80111558)
• 研究分担者: 池内 達郎 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (90041839) ; 牛尾 恭輔 国立がんセンター, 放射線診断部, 部長 (10231177) ; 馬場 正三 浜松医科大学, 第二外科, 教授 (40107818) ; 武藤 徹一朗 東京大学, 医学部・第一外科, 教授 (20110695) ; 宇都宮 譲二 兵庫医科大学, 第二外科, 教授 (70013901)
• 研究期間 (年度): 1993
• 研究課題ステータス: 完了 (1993年度)
• 配分額: 13,000千円 (直接経費: 13,000千円); 1993年度: 13,000千円 (直接経費: 13,000千円)
• キーワード: 遺伝性癌 / 遺伝性非腺腫症性大腸癌 / 家族性大腸腺腫症 / 大腸癌 / APC遺伝子 / 癌抑制遺伝子 / ミューテーター遺伝子 / mutL遺伝子

研究概要

(1)遺伝性非腺腫症性大腸癌(HNPCC)
日本全国からHNPCCを37家系登録し、その大腸癌と子宮体癌を多数集め、リンパ球培養株も約100例樹立した。HNPCC大腸癌と子宮体癌でミクロサテライトの異常を検出し、この異常がHNPCCの発癌過程に重要である事を示した。HNPCC患者リンパ球を長期間培養して染色体を解析した結果、健常人と比べて数的及び構造的異常が高頻度に認められた。
1993年12月に米国のグループがHNPCCの原因遺伝子の1つとして、大腸菌のミューテーター遺伝子mutSのヒトホモログをクローニングした。我々も他のミューテーター遺伝子であるmutLのヒトホモログのクローニングを試み、2クローンを得た。現在、全長cDNAのクローニングを行っている。
(2)家族性大腸腺腫症(FAP)
FAP患者でのAPC異常を12ヶ所についてPCR法で調べた結果、95家系中40例で変異を検出でき遺伝子診断の実用性が高まった。FAPに随伴する事の多いデスモイド腫瘍のAPC遺伝子を解析し、全例で両方の対立遺伝子に異常を検出した。FAPのモデルマウス作製に成功し、キメラマウス及びヘテロ接合体マウスで全例に大腸の分化型腺癌の発生を確認した。

研究成果

• [文献書誌] Chi,W.,Yuasa,Y.et al.: "DNA alterations in cells from hereditary non-polyposis colorectal cancer patients." Oncogene. 9. 991-994 (1994)
• [文献書誌] Ando,H.,Baba,S.et al.: "Detection of 12 germ-line mutations in the adenomatous polyposis coil gene by polymerase chain reaction." Gastroenterology. 104. 989-993 (1993)
• [文献書誌] Miyaki,M.,Tanaka,K.et al.: "Coexistence of somatic and germ-line mutations of APC gene in desmoid tumors from patients with adenomatous polyposis." Cancer Research. 53. 5079-5082 (1993)
• [文献書誌] Tanaka,K.et al.: "Suppression of tumorigenicity in human colon carcinoma cells by introduction of normal chromosome 1p36 region." Oncogene. 8. 2253-2258 (1993)
• [文献書誌] Iwama,T.,et al.: "The impact of familial adenomatous polyposis on the tumorigenesis and mortality at the several organs." Annals of Surgery. 217. 101-108 (1993)
• [文献書誌] Tamura,K.,Utsunomiya,J.et al.: "Simple,vapid,and accurate determination of deletion mutations by automated DNA sequencing of heteroduplex fragments of the adenomatous polyposis coli gene generated by PCR amplification." Human Mutation. 2. 478-484 (1993)