血管平滑筋に対するNO長期暴露の影響

• 研究課題/領域番号: 05256213
• 研究種目: 重点領域研究
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 唐木 英明 東京大学, 農学部, 教授 (60011912)
• 研究分担者: 堀 正敏 東京大学, 農学部, 助手 (70211547) ; 尾崎 博 東京大学, 農学部, 助教授 (30134505)
• 研究期間 (年度): 1993
• 研究課題ステータス: 完了 (1993年度)
• 配分額: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円); 1993年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
• キーワード: 血管平滑筋 / ニトロ剤 / cGMP / Kチャネルオープナー / 長期投与

研究概要

ラットにニトロ系の血管拡張薬ニコランジルを2-6週間経口投与した後、大動脈を摘出し、その収縮反応を溶媒を投与したラットと比較した。ニコランジルを長期投与してもノルエピネフリン収縮にはほとんど影響が見られなかった。しかしノルエピネフリン収縮に対するニコランジルの抑制作用は、対照に比べ有意に減弱した。また別のニトロ剤であるニトロプルシドの抑制作用も減弱した。ニコランジルを長期投与した標本では、ニコランジルやニトロプルシドによる細胞内cGMP濃度の増加が一部抑制された。また膜透過性のcGMPアナログをある8br-cGMPやPCPT-cGMPによる弛緩作用も抑制された。しかし、カルシウムチャネル阻害薬ベラパミルの弛緩作用には有意な差が認められなかった。これらの結果、ニコランジルの長期投与はおそらく1)グアニル酸シクラーゼ活性を抑制することによる細胞内cGMP濃度の増加抑制と、2)cGMP依存性プロテインキナーゼの抑制によりニトロ剤の血管弛緩作用を阻害することが示された。
一方ニコランジルはニトロ剤としての作用だけでなく、Kチャネル開口薬としての作用も有することが知られている。そこでニコランジルを長期投与したラット大動脈のノルエピネフリン収縮に対するKチャネル開口薬の作用を検討した。レマカリムの抑制作用はニコランジル投与により有意に減弱された。この結果、ニコランジルの長期投与はニトロ剤だけでなくKチャネル開口薬の作用も抑制することが示唆された。