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遺伝情報維持機構の欠損あるいは亢進したモデルマウスの作成と個体形成への影響

研究課題

研究課題/領域番号 05270103
研究種目

重点領域研究

配分区分補助金
研究機関大阪大学

研究代表者

田中 亀代次  大阪大学, 細胞生体工学センター, 教授 (80144450)

研究分担者 森田 隆  大阪大学, 微生物病研究所, 助教授 (70150349)
塩見 忠博  放射線医学総合研究所, 遺伝研究部, 室長 (40162573)
中村 健司  東京大学, 医科学研究所, 助手 (90253533)
續 輝久  九州大学, 生体防御医学研究所, 助教授 (40155429)
中鶴 陽子  東京大学, 医学部, 助手 (00237314)
石川 隆俊  東京大学, 医学部, 教授 (30085633)
権藤 洋一  九州大学, 生体防御医学研究所, 講師 (40225678)
研究期間 (年度) 1993 – 1995
研究課題ステータス 完了 (1996年度)
配分額 *注記
118,800千円 (直接経費: 118,800千円)
1995年度: 37,000千円 (直接経費: 37,000千円)
1994年度: 41,800千円 (直接経費: 41,800千円)
1993年度: 40,000千円 (直接経費: 40,000千円)
キーワード色素性乾皮症 / DNA修復 / 活性酵素 / 発がん / 突然変異 / アルキル化剤 / トランスジェニックマウス / ノックアウトマウス / 活性酸素 / 遺伝子ターゲッティング / ES細胞 / 紫外線 / モデルハウス / モデルマウス
研究概要

色素性乾皮症A群遺伝子(XPA遺伝子)のエキソン4にneo遺伝子を挿入する事によりXPA遺伝子をノックアウトしたマウスを樹立した。このマウスは外見上特に異常は認められなかったものの、ヌクレオチド除去修復能を欠損しており、非常に低線量の紫外線照射でも高頻度に皮膚癌を発症する事を明らかにした(田中)。また、低濃度の化学発癌剤DMBAの塗布により、高頻度にパピローマが発症した(中鶴)。紫外線感受性げっ歯類細胞の遺伝的相補性第5群の遺伝子をクローニングし、それがXPG群の原因遺伝子でもある事を明らかにした。また、XPG遺伝子のN端にneo遺伝子を挿入する事によってXPG遺伝子を破壊したマウスを樹立した。XPG欠損マウスはメンデル遺伝にそって生まれたものの、離乳期前までに全てのホモ接合体マウスは死んでしまった。この結果から、XPG遺伝子はヌクレオチド除去修復過程以外にも生命維持に必須の機能を持つ事が示唆された(塩見)。MGMT遺伝子、8-oxo-dGTPaseをコードするMTHl遺伝子をクローニングし、それぞれの遺伝子をノックアウトしたマウスを樹立した。MGMT遺伝子欠損マウスはほぼ正常に成育するが、野生型マウスに比べて体重は約85%であった。また、アルキル化剤メチルニトロソウレアに対して極めて高感受性を示し、薬剤投与により血球系や免疫系の細胞の著減、消化管粘膜の重篤な損傷が観察された。MTHl遺伝子をノックアウトしたマウスは今のところ特に高い自然発癌率を示さない事が明かになっている(續)。大腸菌RecA、酵母Rad51のヒトおよびマウスホモログ遺伝子をクローニングし、マウスRad51遺伝子のターゲテイングを行なったが、ホモ接合体マウスは発生初期に致死になる事が明かになった(森田、續)。体細胞突然変異の検出のため、大腸菌rpsL遺伝子をモニター遺伝子にしたトランスジェニックマウス(HITECマウス)を樹立した。このマウスにアルキル化剤メチルニトロソウレアを投与した結果、細胞分裂の盛んな脾臓、胸腺、肺、胎児肝臓などに有意な突然変異率の上昇がみられ、そのほとんどはG→Aトランジションであった(中村)。

報告書

(4件)
  • 1996 研究成果報告書概要
  • 1995 実績報告書
  • 1994 実績報告書
  • 1993 実績報告書

研究成果

(30件)

すべて その他

すべて 文献書誌

  • [文献書誌] Enokido,Y.: "The Loss of the Xeroderma Pigmentosum Group A(XPA)Gene Enhances Apoptosis of Cultured cerebellar Neurons Induced by UV but not by Low-K^+ medium." Journal of Neurochemistry. (in press).

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miyauchi,H.: "Enhanced inflammation and immunosuppression by ultraviolet radiation in xeroderma pigmentosum group A(XPA)model mice." J.Invest.Dermat.107. 343-348 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Saijo,M.: "Sequential binding of DNA repair proteins RPA and ERCCl to XPA in vitro." Nucl.Acid.Res.24. 4719-4724 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakane,H.: "High incidence of ultraviolet-B-or chemical-carcinogen-induced skin tumours in mice lacking the xeroderma pigmentosum group A gene." Nature. 377. 165-168 (1995)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsuzuki,T.: "Targeted disruption of the DNA repair methyltransferase gene renders mice hypersensitive to alkylating agent." Carcinogenesis. 17. 1215-1220 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Morita,T.: "Targeted disruption of the Rad51 gene leads to lethality in embryonic mice." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 93. 6236-6240 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Enokido, Y.: "The Loss of the Xeroderma Pigmentosum Group A (XPA) Gene Enhances Apoptosis of Cultured cerebellar Neurons Induced by UV but not by Low-K^+ medium." Journal of Neurochemistry. (in press).

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miyauchi, H.: "Enhanced inflammation and immunosuppression by ultraviolet radiation in xeroderma pigmentosum group A (XPA) model mice." J.Invest.Dermat.107. 343-348 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Saijo, M.: "Sequential binding of DNA repair proteins RPA and ERCC1 to XPA in vitro." Nucl.Acid.Res.24. 4719-4724 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakane, H.: "High incidence if ultraviolet-B-or chemical-carcinogen-induced skin tumours in mice lacking the xeroderma pigmentosum group A gene." Nature. 377. 165-168 (1995)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsuzuki, T.: "Targeted disruption of the DNA repair methyltransferase gene renders mice hypersensitive to alkylating agent." Carcinogenesis. 17. 1215-1220 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Morita, T.: "Targeted disruption of the Rad51 gene leads to lethality in embryonic mice." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 93. 6236-6240 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kuraoka,I.: "Identification of a damaged-DNA binding domain of the XPA protein" Mutation Research. 362. 87-95 (1996)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Nakane,H.: "High incidence of UVB-or chemical carcinogen-induced skin tumour in mice lacking the xeroderma pigmentosum group A gene" Nature. 377. 165-168 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Matsuda,T.: "DNA repair protein XPA binds replication protein A." J.Biological Chemistry. 270. 4152-4157 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Itoh,T.: "Rodent complementation group 8 (ERCC8) corresponds to Cockayne syndrome complementation group A" Mutation Research. 362. 167-174 (1996)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Kakuma,T.: "Mouse MTH1 protein with 8-oxo-7,8-dihydro-2′-deoxyguanosine 5′-triphosphatase activity that prevents transversion mutation" J.Biological Chemistry. 270. 25942-25948 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Yamamoto,A.: "Cell cycle-dependent expression of the mouse Rad51 gene in proliferating cells" Molecular and General Genetics. (in press).

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Kiyoji Tanaka et al.: "DNA repair protein XPA binds replication protein A(RPA)." J.Biol.Chem.270. 4152-4157 (1995)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Kiyoji Tanaka et al.: "The XPA protein is a zinc metalloprotein with an ability to recognize various kinds of DNA damage." Mutation Research. 315. 229-237 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Takatoshi Ishikawa et al.: "DNA adduct formation and assessment of aberrant crypt toci in vivo in the rat colon mucosa after treatment with N-methyl-N-nitrosourea." Carcinogenesis. 15. 815-855 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Teruhisa Tsuzuki et al.: "Genomic structure and chromosome location of the human mutT homolog gene hMTH1 encoding 8-oxo-dGTPase for prevention of A:t to C:G transversion." Genomics. 24. 485-490 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Kenji Nakamura et al.: "Gene replacement of the p53 gene with the lacZ gene in mouse embryonic stem cells and mice by usin two steps of homologous recombination." Biochem.Biophys.Res.Commun.202. 830-837 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Tadahiro Shiomi et al.: "An ERCC5 gene with homology to yeast RAD2 is involved in group G xeroderma pigmentosum." Mutation Research. 314. 167-175 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Satokata,I.et al.: "Genomic characterization of the human DNA excision repair-controlling gene XPAC." Gene. 136. 345-348 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Nakatsuru,Y.et al.: "O6-methylguanin-DNA methyltransferese protects against nitrosamin-induced hepatocarcinogenesis." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 90. 6468-6472 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Sakumi,K.et al.: "Cloning and expression of cDNA for a human enzyme that hydrolyzes 8-oxo-dGTP,a mutagenic substrate for DNA synthesis." J.Biol.Chem.268. 23524-23530 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Gondo,Y.et al.: "High-frequency genetic reversion mediated by a DNA duplication:Mouse pink-eyed unstable mutation." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 90. 297-301 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Shiomi,T.et al.: "ERCC5 gene with homology to yeast RAD 2 is involved in group G xeroderma pigmentosum." Mutation Res.(in press).

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Morita,T.et al.: "Molecular cloning and characterization of a mouse homolog of S.cerevisiae RAD51 and E.coli rec A genes." Proc.Natl.Acad.Scie.USA. 90. 6577-6580 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書

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公開日: 1993-03-31   更新日: 2016-04-21  

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