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高DNA修復トランスジェニックマウスでの発癌、突然変異、老化の研究

研究課題

研究課題/領域番号 05404023
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 実験病理学
研究機関東京大学

研究代表者

石川 隆俊 (石川 隆敏)  東京大学, 医学部, 教授 (30085633)

研究分担者 中鶴 陽子  東京大学, 医学部, 助手 (00237314)
小田 秀明  東京大学, 医学部, 助教授 (40214142)
研究期間 (年度) 1993 – 1996
研究課題ステータス 完了 (1996年度)
配分額 *注記
27,500千円 (直接経費: 27,500千円)
1996年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
1995年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
1994年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
1993年度: 17,500千円 (直接経費: 17,500千円)
キーワードDNA修復 / 発癌 / トランスジェニックマウス / メチルトランスフェラーゼ / 老化 / 突然変異 / O^6-メチルグアニン / がん遺伝子 / DNA損傷修復 / 発癌予防
研究概要

環境中に広く存在する発がん物質であるニトロサミン等のアルキル化発がん物質は生体への暴露によりDNAにO^6-メチルグアニンを形成する。O^6-メチルグアニンは細胞毒性、突然変異誘発および腫瘍発生の原因となる重要なDNA損傷である。O^6-メチルグアニンの除去修復はO^6-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ(メチルトランスフェラーゼ)によってなされていることが知られている。本研究では大腸菌由来のメチルトランスフェラーゼ(ada)遺伝子導入トランスジェニックマウスを作製・樹立し、DNA修復能力の異なった同系マウスでのアルキル化発がん物質投与による細胞毒性発現及び腫瘍発生への影響について比較検討したところ、adaマウスではニトロサミン投与後の毒性発現軽減作用及び発がん抵抗性が投与量に依存して認められた。また、adaマウスは肝臓自然発生系統マウスであるC3Hマウス由来であるので、生後1年以後、MGMT活性が肝等で正常マウスに比べ約3倍上昇しているadaマウスと対照マウスを2年間観察しその生存曲線及び自然発生肝腫瘍について検討を行った。自然発生肝腫瘍の発生率は良性、悪性の腫瘍をあわせると両群共 48% と差は認められなかった。しかし、病理組織検索の結果adaマウスでは腺腫が60%、肝癌が28%であったのに対し、対照マウスでは腺腫が39%、肝癌が60%で対照マウスではadaマウスに比べ悪性腫瘍の占める割合が有意に高かった。環境中のアルキル化発がん物質暴露に対し、MGMTの高発現が腺腫から肝癌への悪性化を抑制している可能性が示唆された。

報告書

(5件)
  • 1996 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1995 実績報告書
  • 1994 実績報告書
  • 1993 実績報告書

研究成果

(62件)

すべて その他

すべて 文献書誌

  • [文献書誌] Qin,X.,Ishikawa,T.et al.: "Detection of ultraviolet-photoproducts in mouse skin exposed natural sunlight." Jpn.J.Cancer Res.87. 685-690 (1996)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Oda,H.,Ishikawa,T.et al.: "Somatic mutations of the APC gene in sporadic hepatoblastomas." Cancer Res.56. 3320-3323 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Imai,Y.,Ishikawa,T.et al.: "Mutational analysis of the p53 and K-ras genes and allelotype study of the Rb-1 gene for investigating the pathogenesis of combined hepatocellular -cholangio-cellular carcinomas." Jpn.J.Cancer Res.87. 1056-1062 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Arai,M.,Ishikawa,T.et al.: "Genetic alterations in adenocarcinomas of the small intestine." Recent Advances in Gastroenterological Carcinogenesis I. 333-336 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Oda,H.,Ishikawa,T.et al.: "Loss of p53 is an early event in induction of brain tumors in mice by transplacental carcinogen exposure." Cancer Res.57. 646-650 (1997)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Arai,M.,Ishikawa,T.et al.: "Mutations of the Ki-ras,p53 and APC genes in adenocarcinomas of the human small intestine." Int.J.Cancer. 70. 390-395 (1997)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Aoki, K., Nakatsuru, Y., Sakurai, J., Sato, A., Prince Masahito and Ishikawa, T.: "Age-dependence of O^6-methylguanin-DNA methyltransferase activity and its depletion after carcinogen treatment in the teloeost, medaka (Oryzias latipes)." Mutation Res.293. 225-231 (1993)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Matsumoto, J., Akiyama, T., Nemoto, N., Prince Masahito and Ishikawa, T.: "Appearance of tumorous phenotypes in goldfish erythrophores transfected with the oncogene (ras, src, and myc) and their spontaneous redifferentiation in vitro." J.Invest. Dermatol.100 suppl.214S-221S (1993)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakatsuru, Y., Matsukuma, S., Nemoto, N., Sugano, H., Sekiguchi, M.and Ishikawa, T.: "O^6-methylguanine-DNA methyltransferase protects against nitrosamin-induced hepatocarcinogenesis." Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90. 6468-6472 (1993)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Zarkovic M., Qin, X., Nakatsuru, Y., Oda, H., Nakamura, T., Shamsuddin, A.M.and Ishikawa, T.: "Tumor promotion by fecapentaene-12 in a rat colon carcinogenesis model." Carginogenesis. 14. 1261-1264 (1993)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kuwashima, Y., Nemoto, N.and Ishikawa, T.: "Expression of proto-oncogenes and cytoskeltal actin gene in foreign body-induced murine sarcomas." Invivo. 7. 139-142 (1993)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakamura, T., Nemoto, T., Arai, M., Yamazaki, Y., Kasuga, T., Gutmann, D.H., Collins F.S.and Ishikawa, T.: "Specific expression of the neurofibromatosis type 1 gene (NF1) in the hamster schwann cell." Amer. J.Path. 144. 549-555 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakamura, T., Ushijima, T., Ishizuka, Y., Nagao, M., Arai, M., Yamazaki, Y.and Ishikawa, T.: "Cloning and activation of the Syrian hamster neu proto-oncogene." Gene. 140. 251-255 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakamura, T., Ushijima, T., Ishizaka, Y.Nagao, M., Nemoto, T., Hara, M.and Ishikawa, T.: "neu proto-oncogene mutation is specific for the neurofibromas in a N-nitroso-N-ethylurea-induced hamster neurofibromatosis model but not for hamster melanomas and human schwann cell tumors." Cancer Res.54. 976-980 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakamura, T., Ishizaka, Y., Nagao, M., Hara, M.and Ishikawa, T.: "Expression of the ret proto-oncogene product in human normal and neoplastic tissues of neural crest origin." J.Pathol.172. 255-260 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kurihara, Y., Kurihara, H., Suzuki, H., Kodama, T., Maemura, K., Nagai, R., Oda, H., Kuwaki, T., Cao, W.H., Kamada, N., Jishage, K., Ouchi, Y., Azuma, S., Toyoda, Y., Ishikawa, T., Kumada, M.and Yazaki, Y.: "Elevated bood pressure and craniofacial abnormlities in mice dificient in endothelin-1." Nature. 368. 703-710 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Qin, X., Zarkovic, M., Nakatsuru, Y., Arai, M., Oda, H.and Ishikawa, T.: "DNA adduct formation and assessment of aberrant crypt foci in vivo in the rat colon mucosa after treatment with N-methyl-N-nitrosourea." Carcinogenesis. 15. 851-855 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakatsuru, Y., Tsuchiya, E., Nakagawa, K., Nemoto, N., Oda, H.and Ishikawa, T.: "O^6-methylguanine-DNA methyltransferase activity in the human lung persists with advancing age." Gerontology. 40. 3-9 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Qin, X., Zhang, S., Nakatsuru, Y., Oda, H., Yamazaki, Y., Suzuki, T., Nikaido, O.and Ishikawa, T.: "Active repair of UV-photoproducts in monokey skin in vivo by quantitative immunohistochemistry." Cancer Lett.83. 291-298 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Oda, H., nakatsuru, Y.and Ishikawa, T.: "Mutation of the p53 gene and p53 protein overxpression are associated with sarcomatoid transformation in renal cell carcinoma." Cancer Res.55. 658-662 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Oda, H., Nakatsuru, Y., Imai, Y., Sugimura, H.and Ishikawa, T.: "A mutational hot spot in the p53 gene is associated with hepatoblastoma." Int. J.Cancer. 60. 786-790 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakane, H., Takeuchi, S., Yuba, S., Saijo, M., Nakatsu, Y., Murai, H., Nakatsuru, Y., Ishikawa, T., Hirota, S., Kitamura, Y., Kato, Y., Tsunoda, Y., Miyauchi, H., Horio, T., Tokunaga, T., Matsunaga, T., Nikaido, O., Nishimune, Y., Okada, Y.and Tanaka, K.: "High incidence of UVB or chemical carcinogen-induced skin tumorigenesis in mice lacking the xeroderma pigmentosum grouop A (XPA) gene." Nature. 377. 165-168 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Qin, X., Zhang, S., Zarkovic, M., Yamazaki, Y., Oda, H., Nakatsuru, Y., Ishikawa, T.and Ishikawa, T.: "Inhibitory effect of probucol on nephro-toxicity induced by ferric nitrilotriacetate (Fe-NTA) in rats." Carcinogenesis. 16. 2549-2552 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Zarkovic, M., Qin, X., Nakatsuru, Y., Zhang, S., Yamazaki, Y., Oda, H., Ishikawa, T.and Ishikawa, T.: "Inhibitory effect of probucol on benzo [a] pyrene-induced lung tumorigenesis." Carcionogenesis. 16. 2599-2601 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Imai, Y., Oda, H., Nakatsuru, Y.and Ishikawa, T.: "A polymorphism at codon 160 of human O^6-methylguanine-DNA methyltransferase gene in young patients with adult type cancers and functional assay." Carcinogenesis. 16. 2441-2445

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Qin, X., Zhang, S., Oda, H., Nakatsuru, Y., Shimizu, S., Yamazaki, Y., Nikaido, O., Ishikawa, T.: "Quantitative detection of ultraviolet light-induced photoproducts in mouse skin by immunohistochemistry." Jpn. J.Cancer Res.86. 1041-1048 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kurihara, Y., Kurihara, H., Oda, H., Maemura, K., Nagai, R., Ishikawa, T.and Yazaki , Y.: "Aortic arch malformations and ventricular septal defect in mice deficient in endothelin-1." J.Clin. Invest.96. 293-300 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsuzuki, T., Sakumi, K., Shiraishi, A., Kawate, H., Igarashi, H., Iwakuma, T., Tominaga, Y., Zhang, S., Shimizu, S., Ishikawa, T., Nakamura, K., Nakao, K., Katsuki, M.and Sekiguchi, M.: "Hypesensitivity to alkylating agent of mice deficinet in the methyltransferase gene." Carcinogenesis. 17. 1215-1220 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Qin, X., Zhang, S., Zarkovic, M., Nakatsuru, Y., Shimizu, S., Yamazaki, Y., Oda, H., Nikaido and Ishikawa, T.: "Detection of ultraviolet-photoproducts in mouse skin exposed natural sunlight." Jpn. J.Cancer Res.87. 685-690 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Oda, H., Imai, Y., Nakatsuru, Y., Hata, J and Ishikawa, T.: "Somatic mutations of the APC gene in sporadic hepatoblastomas." Cancer Res.56. 3320-3323 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Imai, Y., Oda, H., Arai, M., Shimizu, S., Nakatsuru, Y., Inoue, T.and Ishikawa, T.: "Mutational analysis of the p53 and K-ras genes and allelotype study of the Rb-1 gene for investigating the pathogenesis of combined hepatocellular-cholangio-cellular carcinomas." Jpn. J.Cancer Res.87. 1056-1062 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Arai, M., Shimizu, S., Imai, Y., Nakatsuru, Y., Oda, H., Murakami, T., Endo, H., Oohara, T.and Ishikawa, T.: "Genetic alterations in adenocarcinomas of the small intestine." Recent Advances in Gastroenterological Carcinogenesis I. 333-336 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Oda, H., Zhang, S., Tsurutani, N., Shimizu, S., Nakatsutu, Y., Aizawa, S.and Ishikawa, T.: "Loss of p53 is an early event in induction of brain tumors in mice by transplacental carcinogen exposure." Cancer Res.57. 646-650 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Arai, M., Shimizu, S., Imai Y., Nakatsuru, Y., Oda, H., Oohara, T.and Ishikawa, T.: "Mutations of the Ki-ras, p53 and APC genes in adenocarcinomas of the human smass intestine." Int. J.Cancer. 70. 390-395 (1997)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Suwiwat, S., Oda, H., Shimizu, Y.and Ishikawa, T.: "Prevalence of p53 muatations and protein expression in esophageal cancers in southern Thailand Int." J.Cancer Res.(in press). (1997)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Qin,X.Ishikawa,T.et al.: "Detection of ultraviolet-photoproducts in mouse skin exposed natural sunlight." Jpn.J.Cancer Res.87. 685-690 (1996)

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      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Oda,H.,Ishikawa,T.et al.: "Somatic mutations of the APC gene in sporadic hepatoblastomas." Cancer Res.56. 3320-3323 (1996)

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      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Imai,Y.,Ishikawa,T.et al.: "Mutational analysis of the p53 and K-ras genes and allelotype study of the Rb-1 gene for investigating the pathogenesis of combined hepatocellular-cholangio-cellular carcinomas." Jpn.J.Cancer Res.87. 1056-1062 (1996)

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      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Arai,M.,Ishikawa,T.et al.: "Genetic alterations in adenocarcinomas of the small intestine." Recent Advances in Gastroenterological Carcinogenesis I. 333-336 (1996)

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  • [文献書誌] Oda,H.Ishikawa,T.et al.: "Loss of p53 is an early event in induction of brain tumors in mice by transplacental carcinogen exposure." Cancer Res.(in press). (1997)

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      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Arai,M.,Ishikawa,T.et al.: "Mutations of the Ki-ras,p53 and APC genes in adenocarcinomas of the human small intestine." Int.J.Cancer. 70. 1-6 (1997)

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      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Oda,H.,Nakatsuru,Y.Ishikawa,T.,et al.: "Mutation of the p53 gene and p53 protein overxpression are assoiated with sarcomatoid transformation in renal cell carcinoma." Cancer Research. 55. 658-662 (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Oda,H.,Nakatsuru,Y.,Ishikawa,T.,et al.: "A mutational hot spot in the p53 gene is associated with hapatoblatoma." International Journal of Cancer. 60. 786-790 (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Nakane,H.,Nakatsuru,Y.,Ishikawa,T.,et al.: "High incidence of UVB or chemical carinogen-induced skin tumorigenesis in mice lacking the xeroderma pigmentosum group A (XPA) gene." Nature. 377. 165-168 (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Qin,X.,Oda,H.,Nakatsuru,Ishikawa,T.,et al.: "Inhibitory effect of probucol on nephro-toxicity induced by ferric nitrilotriacetate(Fe-NTA) in rats." Carcinogenesis. 16. 2549-2552 (1995)

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  • [文献書誌] Imai,Y.,Oda,H.,Nakatsuru,Y.,Ishikawa,T.,et al.: "A polymorphism at codon 160 human 0^6-methylguanin-DNA methyltransferase gene in young patients with adult type cancers and functional assay." Carcinogenesis. 16. 2441-2445 (1995)

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  • [文献書誌] Qin,X.,Oda,H.,Nakatsuru,Y.,Ishikawa,T.,et al.: "Quantitative detection of ultraviolet light-induced photoproducts in mouse skin by immunohistochemistry." Japanese Journal of Cancer Research. 86. 1041-1048 (1995)

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  • [文献書誌] Nakamura,T.,Ishikawa,T.,et al.: "neu proto-oncogene mutation is specific for the neurofibromas in a N-Nitroso-N-ethylurea-induced hamster neurofibromatosis model but not for hamster melanomas and human schwann cell tumors." Cancer Research. 54. 976-980 (1994)

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  • [文献書誌] Qin,X.,Ishikawa,T.,et al.: "DNA adduct formation and assessment of aberrant crypt foci in vivo in the rat colon mucosa after treatment with N-methyl-N-nitrosourea." Carcinogenesis. 15. 851-855 (1994)

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  • [文献書誌] Qin,X.,Ishikawa,T.,et al.: "Detection of active repair of UV-photoproducts in monkey skin in vivo by quantitative immunohistochemistry." Cancer Letter. 83. 291-298 (1994)

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  • [文献書誌] Oda,H.Ishikawa,T.,et al.: "Mutation of the p53 gene and p53 protein overexpression are associated with sarcomatoid transformation in renal cell carcinoma." Cancer Research. 55. 658-662 (1995)

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  • [文献書誌] 中鶴陽子: "Tumor promotion by fecapentaine-12 in a rat colon carcinogenesis model." Carcinogenesis. 14. 1261-1264 (1993)

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公開日: 1993-03-31   更新日: 2016-04-21  

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