| 研究課題/領域番号 |
05453135
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| 研究種目 |
一般研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
合成化学
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| 研究機関 | 東京工業大学 |
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研究代表者 |
檜山 爲次郎 (桧山 爲次郎) 東京工業大学, 資源化学研究所, 教授 (90026295)
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| 研究分担者 |
楠本 哲生 (財)相模中央化学研究所, 副主任研究員
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| 研究期間 (年度) |
1993 – 1994
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| 研究課題ステータス |
完了 (1994年度)
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| 配分額 *注記 |
7,300千円 (直接経費: 7,300千円)
1994年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
1993年度: 4,700千円 (直接経費: 4,700千円)
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| キーワード | HMG-CoA還元酵素阻害剤 / 不斉還元 / オレフィン合成 / ヒドロシリル化 / クロスカップリング / ヒドロメタル化 / 不斉合成 |
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| 研究概要 |
高脂血症や高コレステロール症の治療にはHMG-CoA還元酵素阻害剤が極めて有効であることが示されて以来、天然物のみならずいろいろな合成アナローグが設計され、試されてきた。そのうちNK-104と呼ばれるものは、既存のものよりはるかに高活性で現在臨床試験中である。この研究では、NK-104をはじめとするアナローグ合成の一般的合成法の確立を目的としてスタートした。
(1)β、δ-ジケトエステルの不斉還元法
ナフタレン環をもつ光学活性アルコールのβ、δ-ジケトカルボン酸エステルを合成し、これを水素化ジイソブチルアルミニウムでβ-位カルボニル基を高いジアステレオ選択性で還元した。δ-カルボニル基のシン還元、加水分解、ラクトン化によって目的化合物を光学純度よく得ることに成功した。
(2)オレフィン合成法
上記反応で得た中間体から6-オキソ-3,5-イソプロピリデンジオキシヘキサン酸エステルを得て、これのオレフィン化法を経て目的分子を合成するルートを検討した結果、Warren型反応すなわちホスフィンオキシドのカルボアニオンを用いる方法が収率・選択性に優れていることがわかった。また上記アルデヒドをD-酒石酸ジイソプロピリから合成できるルートを確立した。
(3)ヒドロメタル化・クロスカップリング法
鍵中間体(3R,5S)-3,5-イソプロピリデンジオキシ-6-ヘプチン酸t-ブチルをL-酒石酸シエチルから化学合成する方法、β-ケトエステルのパン酵母による還元を利用する方法、光学分割などによって得たこれのヒドロシリル化、ついでパラジウム触媒を用いるクロスカップリングにより、目的物を立体選択的に得ることができた。クロスカップリングはホウ素化合物によっても達成できることを示した。
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