| 研究課題/領域番号 |
05454581
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| 研究種目 |
一般研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 北里大学 |
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研究代表者 |
鹿取 信 北里大学, 医学部, 教授 (50050365)
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| 研究分担者 |
大野 隆 北里大学, 医学部, 助手 (60185345)
畑中 公 北里大学, 医学部, 助手 (00228470)
川村 道子 北里大学, 医学部, 助手 (00154104)
馬嶋 正隆 北里大学, 医学部, 講師 (70181641)
原田 芳照 北里大学, 医学部, 教授 (20050677)
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| 研究期間 (年度) |
1993 – 1995
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| 研究課題ステータス |
完了 (1995年度)
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| 配分額 *注記 |
7,500千円 (直接経費: 7,500千円)
1995年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
1994年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
1993年度: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
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| キーワード | 腎カリクレイン / キニノゲン / キニナーゼ / カルボキシペプチダーゼY / Brown Norwayラット / DOCA‐食塩高血圧 / 自然発症高血圧ラット / ebelactone B / DOCA-食塩高血圧 / キニノゲン欠損ラット / 実験的高血圧 / 尿キニナーゼ阻害薬 / neutral endopeptidase / carboxypeptidase Y / oxytocin / ナトリウム利尿 / 尿カリクレイン / アンギオテンシンII / 食塩による高血圧発症 / アルドステロン / スピロノラクトン / ポストスタチン |
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| 研究概要 |
三年間の本研究は、キニノゲン欠損ラット(BN‐Kaラット)を用いて、腎カリクレイン-キニン系が過剰摂取ナトリウムあるいはナトリウム体内貯留に対する水門として働き、腎カリクレイン分泌低下が高血圧の発症初期に主要な役割を示したものである。
I.腎カリクレイン-キニン系の役割
1.欠損BN‐Kaラットは正常のBN‐Kiラットに比し食塩負荷に感受性が高く、2%NaCl負荷で正常BN‐Kiラットより尿量、尿ナトリウム排泄減少を介して高血圧を発症させた。
2.non‐pressor doseのアンギオテンシン(Ang)IIの持続注入によりアルドステロン分泌を介して、細胞内にナトリウムを貯留させ、高血圧となった。
3.腎で産生されるキニンは尿細管腔側のB_2受容体に働き、ナトリウム利尿作用を示した。これは尿キニナーゼの一つであるcarboxypeptidase Y‐like exopeptidaseを阻害するebelactone B投与により、ナトリウム利尿がおこることで証明することが出来る。
II.高血圧発症における腎カリクレイン-キニン系の役割
1.本態性高血圧患者の尿カリクレイン分泌量が低下していることが報告されているが、自然発症高血圧ラット(SHR)も、血圧の上昇中はWistar Kyotoラット(WKY)に比べ、尿カリクレインの分泌量が少ない。
2.後葉ホルモンのオキシトシンを静注するとナトリウム利尿作用があり、この半分は尿カリクレイン分泌促進によって産生されたキニンを介する作用であった。SHRの腎における腎カリクレイン量はWKYと変わりないのに、オキシトシンを静注すると尿カリクレインの分泌量が著しく低い。このことは分泌傷害であることを意味する。
3.一側腎摘出後、DOCA‐食塩高血圧を正常BN‐Kiラットにおいておこさせると、約10週間で血圧はプラトーとなるが、欠損BN‐Kaラットでは2週間でほぼプラトーに達する。このことは、腎カリクレイン-キニン系が高血圧発症初期にナトリウム排泄を介して、血圧上昇抑制に作用することを示す。前述のebelactone B持続投与でこの上昇は抑制される。従ってoxytocinやebelactone Bが新しい高血圧治療薬となる可能性がある。
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