トランスジェニックマウスを用いる発がん性短期試験法に関する研究

• 研究課題/領域番号: 05508005
• 研究種目: 試験研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 実験動物学
• 研究機関: 国立衛生試験所
• 研究代表者: 田中 悟 (1995) 国立衛生試験所, 安全性生物試験研究センター, 室長 (90124388); 林 裕造 (1993-1994) 国立衛生試験所, 安全性生物試験研究センター, センター長 (40142129)
• 研究分担者: 高垣 善男 中外製薬研究所, 研究本部長 ; 泰 順一 (秦 順一) 慶応義塾大学, 医学部, 教授 (90051614) ; 玉置 憲一 東海大学, 医学部, 教授 (50055860) ; 野村 達次 財団法人実験動物中央研究所, 所長 (10072399) ; 田中 悟 国立衛生試験所, 安全性生物試験研究センター, 室長 (90124388)
• 研究期間 (年度): 1993 – 1995
• 研究課題ステータス: 完了 (1995年度)
• 配分額: 38,000千円 (直接経費: 38,000千円); 1995年度: 7,000千円 (直接経費: 7,000千円); 1994年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円); 1993年度: 22,000千円 (直接経費: 22,000千円)
• キーワード: トランスジェニックマウス / c-Ha-ras / 発がん性 / genotoxic carcinogen / non-genotoxic carcinogen / コドン12 / PCR / ヒト腫瘍Xenograft

研究概要

ヒトプロト型c-Ha-ras遺伝子を導入したrasH2/CB6F1トランスジェニックマウスにgenotoxic carcinogenを投与し,遺伝子非導入マウスと比較した.本研究はrasH2/CB6F1トランスジェニックマウスを短期発がん性試験法のモデル動物として検討する嚆矢と位置づけられる.
発がん性短期試験法(6か月以内)では,4-nitroquinoline-1-oxide,cyclophos phamide,N,N′-diethyl-nitrosamine,N-methyl-N-nitrosourea,N-methyul-N′-nitro-N-nitrosoguanidine,methylazoxymethanolを用い,遺伝子非導入マウスに比較してこれらのgenotoxic carcinogenに対して,感受性を示すことが明らかとなった.
rasH2/CB6F1トランスジェニックマウスは遺伝子非導入マウスより,より早期に腫瘍が出現した.悪性の腫瘍はrasH2/CF6F1トランスジェニックマウスにのみ認められ,同様に行った遺伝子非導入マウスには認められなかった.それぞれの発がん性物質はrasH2/CB6F1トランスジェニックマウスの標的器官に対応した腫瘍が出現した.肺の腺腫のみが,6か月の発がん性試験期間中に自然発生腫瘍として認められた.これらの結果は,遺伝子非導入マウスよりもrasH2/CF6F1トランスジェニックマウスは,より悪性度の高い腫瘍の,より早期の出現時期と高い出現率が期待されることを示している.
rasH2/CB6F1トランスジェニックマウスは,genotoxic carinogenを用いた場合,短期発がん性試験システムの開発に有用なモデル動物になるものと考えられた.

研究成果

• [文献書誌] 林 裕造,児玉幸夫,不二 哲: "トランスジェニックマウスの発がん性試験における有用性" 実験動物. 42. 282-286 (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Satoshi YAMAMOTO,Kunitoshi MITSUMORI,Yukio KODAMA,Naochika MATSUNUMA,Sunao MANABE,Hideaki OKAMIYA,Hiroshi SUZUKI,Tatsuya HUKUDA,Yoshiyuki SAKAMAKI,Masao SUNAGA,Gakushi NOMURA,Kyoji HIOKI,Shigeharu WAKANA,Tatsuji NOMURA and Yuzo HAYASHI: "Rapid induction of malignant tumors by various genotoxic carcinogens in transgenic mice harboring a human prototype c-Ha-ras gene than in control non-transgenic mice" Carcinogenesis. 12. 2455-2461 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yuzo HYASHI,Yukio KODAMA and Satoshi FUJI: "Usefullness of transgenic mice in carcinogenesis study" Experimental anomals. 42. 282-286 (1993)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Satoshi YAMAMOTO,Kunitoshi MITSUMORI,Yukio KODAMA,Naochika MATSUNUMA,Sunao MANABE,Hideaki OKAIYA,Hirosi SUZUKI,Tatsuya HUKUDA,Yoshiyuki SAKAMAKI,MasaoSUNAGA,Gakushi NOMURA,Kyoji HIOKI,Shigeharu WAKANA,Tatsuji NOMURA and Yuzo HAYASHI: "Rapid induction of malignant tumors by various genotoxic carcinogens in transgenic mice harboring a human prototype c-Ha-ras gene than in control non-transgenic mice" Carcinogenesis. 17. 2455-2461 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tsunematsu S.,et al.: "Hepatic tumors induced by carbon tetrachloride in transgenic mice carrying a human c-H-ras protooncogene without mutation" Int. J. Cancer. 59. 554-559 (1994)
• [文献書誌] Kikuchi H.,et al.: "A critical mutation in both alleles is not sufficient to cause Wilms tumor" FEBS Letters. 360. 26-28 (1995)
• [文献書誌] Oya M.,et al.: "Intrarenal satellite of renal cell carcinoma: Histological manifestation and clinacal implication" Urology. 46. 161-164 (1995)
• [文献書誌] Tachibana M.,et al.: "Autocrine growth of transitiinal cell carcinoma of the bladder induced by granulocyte-colony stimulating factor" Cancer Res.55. 3438-3443 (1995)
• [文献書誌] Shimoda K.,et al.: "Spatical and temporal regulation of the rat calmodulin gene III directed by a 877-base promoter and 103-base leader segment in the mature and embryonal central nervous system of transgenic mice" Molec Brain Res.31. 61-70 (1995)
• [文献書誌] Nakashima J.,et al.: "Establishment of a human cell line secreting nouron-specific enolase from a primitive peripheral neuroectodermal tumor of the retroperitoneal cavity" Jpn J Cancer Res.86. 1172-1178 (1995)
• [文献書誌] Abe,Y.,et al.: "Expression of the multidrug resistance gene(MDR1)in non-small cell lung cancer" Japanese Journal of Cancer Research. 85. 536-541 (1994)
• [文献書誌] Yoshimi Tanaka,Norikazu Tamaoki et al.,: "UItrastructural localization of P-glycoprotein on capillary endothelial cells in human gliomas" Virchows Archiv. 425. 133-138 (1994)
• [文献書誌] Yoshiyuki Abe,Norikazu Tamaoki,et al.: "Multidrug resistance gene(MDR1)expression in human tumor xenografts." Int.Natl.J.Oncol.5. 1285-1292 (1994)
• [文献書誌] Hiroshi Kijima,Norikazu Tamaoki,et al.: "Stability of ras oncogene mutation in the human tumor xenografts through serial passages" Anticancer Res.15. 2583-2588 (1994)
• [文献書誌] 林裕造 他2名: "トランスジェニックマウスの発がん性試験における有用性" 実験動物. 42. 282-286 (1993)
• [文献書誌] Satoh,Y.,et al.: "Bladder carcinomas producing granulocyte colony stimulating factor:A case report" The Journal of Urology. 149. 843-845 (1993)
• [文献書誌] Katoh,Y.,et al.: "Autonomous production of granulocyte colony stimulating factor in xenografts associated with leukocytosis." British Journal of Cancer. 68. 715-719 (1993)
• [文献書誌] Akasaka,Y., et al.: "A genito- urinary abnormalities was identical with the most frequent point mutation in Denys-syndrome." FEBS LETTERS. 317. 39-43 (1993)
• [文献書誌] Tsuchida, Y.,et al.: "Renin production in congenitial mesoblastic nephroma in comparison with that in Wilms tumor." Pediat.Pathol.13. 155-164 (1993)