| 研究課題/領域番号 |
05557050
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| 研究種目 |
試験研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
内分泌・代謝学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
門脇 孝 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30185889)
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| 研究分担者 |
児玉 龍彦 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (90170266)
寺内 康夫 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
為本 浩至 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
戸辺 一之 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30251242)
佐倉 宏 東京大学, 医学部(病), 助手 (70240710)
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| 研究期間 (年度) |
1993 – 1995
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| 研究課題ステータス |
完了 (1995年度)
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| 配分額 *注記 |
17,200千円 (直接経費: 17,200千円)
1995年度: 4,500千円 (直接経費: 4,500千円)
1994年度: 5,500千円 (直接経費: 5,500千円)
1993年度: 7,200千円 (直接経費: 7,200千円)
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| キーワード | 発生工学 / NIDDM / インスリン分泌不全 / インスリン抵抗性 / IRS-1 / グルコキナーゼ / 疾患モデル動物 / インスリン作用 / 多因子遺伝 / トランスジェニックマウス / グルユキナーゼ / シーンターゲティング / PI3キナーゼ / 糖尿病モデル動物 |
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| 研究概要 |
NIDDMではインスリン分泌あるいはインスリン作用に関する遺伝子異常が1つあるいは複数存在し疾患感受性を高めている可能性が高い。インスリン受容体の主要な基質であるIRS-1を特異的に欠損するIRS-1ノックアウトマウスを作成した。このマウスでは、インスリン抵抗性を認めたが、糖尿病になるには至らなかった。脂肪細胞や骨格筋でグルコース輸送やグリコーゲン合成の低下を認めた。IRS-1ノックアウトマウスは遺伝子異常の部位の明らかな初めてのインスリン抵抗性モデル動物である。IRS-1ノックアウトマウスが糖尿病を発症しないのは、膵β細胞の過形成による代償性高インスリン血症のためと考えられる(Nature372:182-186,1994)。
同様に相同的遺伝子組み換えを用いて作成した膵β細胞グルコキナーゼヘテロ欠損マウスは軽度の耐糖能異常とインスリン分泌低下を示した。ホモ欠損マウスでは、生後間もなく糖尿病を呈し、未治療では数日で死亡する。これらのマウスはNIDDMのインスリン分泌不全に類似したモデル動物となりうる(J.Biol.Chem.270:30253,1995)。さらに、IRS-1ノックアウトマウス(ホモ)とGKノックアウトマウス(ヘテロ)とをかけ合わせたダブルノックアウトマウスを作成し、インスリン抵抗性とインスリン分泌不全という2つの遺伝的異常の共存がNIDDM発症に及ぼす効果を検討した。ダブルノックアウトマウスはNIDDM顕性発症を認め、インスリン分泌不全遺伝子とインスリン抵抗性遺伝子とが相乗的にNIDDMをは発症させることを示すことができた(J.Clin.Invest.99:861,1997)。
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