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トランスジェニックマウスによる本態性高血圧の機序の解明と降圧薬の開発に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 05557054
研究種目

試験研究(B)

配分区分補助金
研究分野 腎臓内科学
研究機関熊本大学 (1995)
東京医科歯科大学 (1993-1994)

研究代表者

冨田 公夫 (富田 公夫)  熊本大学, 医学部, 教授 (40114772)

研究分担者 稲垣 治  山之内製薬株式会社, 筑波研究所, 研究員
竹中 登一  山之内製薬株式会社, 筑波研究所, 所長
寺田 典生  東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (30251531)
野々口 博史  東京医科歯科大学, 医学部・附属病院, 講師 (30218341)
丸茂 文昭  熊本大学, 医学部, 教授 (00050443)
研究期間 (年度) 1993 – 1995
研究課題ステータス 完了 (1995年度)
配分額 *注記
9,500千円 (直接経費: 9,500千円)
1995年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
1994年度: 7,000千円 (直接経費: 7,000千円)
キーワードトランスジェニックマウス / カリクレイン / 腎 / ナトリウム / 高血圧 / 一酸化窒素 / 糸球体 / トランスジェニックスマウス / 降圧薬 / プロテアーゼ / 尿細管 / キニン / カリクレイン抑制たんぱく / クローニング
研究概要

加齢とともに発症率が増加する本態性高血圧は高年齢化社会で大きな問題であり、その発症機序の一つに腎の調節異常が重要な因子として考えられてきている。本態性高血圧症では降圧系のカリクレイン-キニン系の異常低値が知られている。キニンは血管系では一酸化窒素(Nitric Oxide)を介し血管拡張させ、尿細管ではNa利尿をおこし血圧を下げる方向に作用する。このたびの研究の目的は最近クローニングされたカリクレイン抑制たんぱくの遺伝子をマウスに発現させ本態性高血圧症の成因になりうるかを探り、同時に新しい降圧薬を開発する事にある。このカリクレイン抑制たんぱくmRNAは腎臓では髄質部、特に髄質内層集合尿細管に発現している事がわかった。本態性高血圧のモデルであるSHRにおいてカリクレイン抑制たんぱくmRNAはWKYと同様の分布を示したがSHRにおいてむしろ低値を示した。SHRや本態性高血圧症の尿中カリクレイン活性の低下、尿中キニン低下から考えるとカリクレイン合成自体にも異常が存在する可能性がある。血管作動性ペプチドであるエンドセリンについてはエンドセリンmRNAはSHRとWKYで差はみられないがエンドセリン変換酵素mRNAは糸球体・近位尿細管以外の尿細管において発現が亢進していた。このように血管作動性ペプチドの亢進している環境で降圧系因子の低下は血圧上昇の因子として重要であろう。現在の所カリクレイン抑制たんぱくの遺伝子の単離が不十分であるが第一段階として種々の強力なプロモーターを結合させその発現について検討中であり、まだ不十分な結果しか得られていない。

報告書

(4件)
  • 1995 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1994 実績報告書
  • 1993 実績報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (24件)

  • [文献書誌] Y.Terada,: "Different localization and regulation of two types of vasopressin receptor messenger RNA in microdissected rat nephron segments using reverse transcription polymerase chain reaction." J. Clin. Invest.92. 2339-2345 (1993)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] A.Owada,: "Endothelin (ET)-3 stimulates cyclic guanosine 3,5-monophosphate production via ET_B receptor by producing nitric oxide in isolated rat glomerulus, and in cultured rat mesangial cells." J. Clin. Invest.93. 556-563 (1994)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshio Terada,: "Sequential activation of raf-1 kinase, MAP kinase kinase, MAP kinase, and S6 kinase by hyperosmolality in renal cells." J. Biol. Chem.269. 31296-31301 (1994)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T. Yang,: "Distribution of kallikrein-binding protein mRNA in kidneys and difference between SHR and WKY rats." Am. J. Physiol.267. F325-F330 (1994)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshio Terada,: "Sequential activation of MAP kinase cascade by angiotensin II in opossum kidney cells." Kidney Int.48. 1801-1809 (1995)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Nonoguchi,: "Immunohistochemical localization of V2 vasopressin receptor along the nephron and functional role of luminal V2 receptor in terminal inner medullary collecting ducts." J. Clin. Invest.96. 1768-1778 (1995)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Terada, K.Tomita, H.Nonoguchi, T.Yang, F.Marumo: "Different localization and regulation of two types of vasopressin receptor messenger RNA in microdissected rat nephron segments using reverse transcription polymerase chain reaction." J.Clin.Invest.92. 2339-2345 (1993)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] A.Owada, K.Tomita, H.Nonoguchi, Y.Terada, H.Sakamoto, and F.Marumo: "Endothelin (ET) -3 stimulates cyclic guanosine 3.5-monophosphate production via ET_B receptor by producing nitric oxide in isolated rat glomerulus, and in cultured rat mesangial cells." J.Clin, Invest.93. 556-563 (1994)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshio Terada, Kimio Tomita, Miwako Homma, Hiroshi Nonoguchi, Tiaxin Yang, Takehisa Yamada, Yasuhito Yuasa, Edwin G.Krebs, Sei Sasaki and Fumiaki Marumo: "Sequential activation of raf-1 kinase, MAP kinase kinase, MAP kinase, and S6 kinase by hyperosmolality in renal cells." J.Biol.Chem.269. 31296-31301 (1994)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Yang, Y.Terada, H.Nonoguchi, M.Tsujino, K.Tomita, F.Marumo: "Distribution of kallikrein-binding protein mRNA in kidneys and difference between SHR and WKY rats." Am.J.Physiol.267. F325-F330 (1994)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshio Terada, Kimio Tomita, Miwako Homma, Hiroshi Nonoguchi, Tiaxin Yang, Takehisa Yamada, Yasuhito Yuasa, Edwin G.Krebs, and Fumiaki Marumo: "Sequential activation of MAP kinase cascade by angiotensin II in opossum kidney cells." Kidney Int.48. 1801-1809 (1995)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Nonoguchi, A.Owada, N.Kobayashi, M.Takayama, Y.Terada, J.Koike, K.Ujiie, F.Marumo, T.Sakai, K.Tomita: "Immunohistochemical localization of V2 vasopressin receptor along the nephron and functional role of luminal V2 receptor in terminal inner medullary collecting ducts." J.Clin.Invest.96. 1768-1778 (1995)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y Terada,K Tomita,et al: "Sequential activation of raf-1 kinase,MAP kinase kinase,MAP kinase,and S6 kinase by hyperosmolality in renal cells." J Biol Chem.269. 31296-31301 (1994)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] A.Owada,K.Tomita,et al: "Endothelin (ET) -3 stimulates cyclic guanosine 3,5-monophosphate production via ET_B receptor by producing nitric oxide in isolated rat glomerulus,and in cultured rat mesangial cells." J.Clin.Invest.93. 556-563 (1994)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Y Terada,K Tomita,et al: "Sequential activation of raf-1 kinase,MAP kinase kinase,MAP kinase,and S6 kinase by hyperosmolality in renal cells." J Biol Chem.269. 31296-31301 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] A.Owada,K.Tomita,et al: "Endothelin(ET)-3 stimulates cyclic guanosine 3,5-monophosphate production via ET_B receptor by producing nitric oxide in isolated rat glomerulus,and in cultured rat mesangial cells." J.Clin.Invest.93. 556-563 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Terada,K.Tomita,et al: "Different localization and regulation of two types of vasoperssin receptor mRNA in microdissected rat nephron segments using reverse transcription polymerase chain reaction." J.Clin.Invest.92. 2339-2345 (1993)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Terada,K.Tomita,et al: "PCR localization of nitric oxide synthase and soluble guanylate cyclase mRNAs in microdissected rat nephron segments." J.Clin.Invest.90. 659-665 (1992)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] K.Ujiie,K.Tomita,et al: "mRNA expression and synthesis of endothelin-1 along rat nephron segments." J.Clin.Invest.90. 1043-1048 (1992)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] T.Yang,K.Tomita,et al: "Distribution of kallikrein-binding protein mRNA in kidneys and difference between SHR and WKY rats." Am.J.Physiol.267. F325-F330 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Tomita.K.et al: "Effects of endothelin-1 on water and chloride transport in CCD of the rat" Am.J.Physiol. 264. F690-F696 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Terada.Y.et al: "Localization of type-1 AT-II receptor mRNA in out nephron segments" Kidney Int. 43. 1251-1259 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Terada,Y.et al: "Different localization and regulation of two types of AVP receptor mRNA" J.Clim.Invest. (in press).

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Owada.A.et al: "ET-3 stimulates cGMP production in ET_B receptor" J.Clim.Invest. (in press).

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書

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公開日: 1994-04-01   更新日: 2016-04-21  

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