| 研究概要 |
細胞内のカルシウム(Ca^<2+>)ホメオスタシスは細胞輸送系や細胞小器官などの働きにより維持されている.しかし,細胞損傷時にこれらの機能が障害されると,ホルモンや神経伝達物質に反応して見られる生理的な急速で一過性の細胞内Ca^<2+>濃度([Ca^<2+>]_i)の増加とは異なる持続性の増加を引き起こす.この持続的な増加は,Ca^<2+>の利用によって制御されている多くの生物反応過程に混乱をもたらすと考えられている.このように,細胞毒性と[Ca^<2+>]_iの増加との関係が示唆されているが,実際のところそれらの間に相関関係が成立しているのか,さらに毒性が顕在化するどの過程でCA^<2+>が関与しているのか不明である.そこで,本研究では神経毒性におけるCa^<2+>の役割を明らかにする目的で,神経終末のモデルであるラット大脳皮質シナプトソームを用い,神経毒の[Ca^<2+>]_i,細胞内pH(pH_i)および酸素消費に対する影響を中心に調べ,それらの対応関係から毒性発現におけるCa^<2+>の関与を検討した.
神経毒であるベラトリジン(10^<-6>-10^<-4>M),パリトキシン(10^<-14>-10^<-6>M)およびカドミウム(Cd^<2+>,10^<-7>-10^<-4>M)は,いずれも濃度依存性に持続性の[Ca^<2+>]_iの増加を引き起こした.pH_iに関して,ベラトリジンとパリトキシンは高濃度で,それぞれ10^<-4>Mと10^<-7>M以上で上昇効果をもたらしたが,Cd^<2+>は用いた濃度範囲で影響を及ぼさなかった.一方,酸素消費量はCd^<2+>の高濃度(10^<-4>M)により減少したが,ベラトリジンではむしろ濃度依存性に増加した.使用した濃度範囲のパリトキシンでは影響が見られなかった.
以上の成績から,ラット大脳皮質シナプトソームにおいて,今回用いた三つの神経毒による[Ca^<2+>]_iの変化とpH_iの変動の間で対応関係が乏しいことが認められた.このような結果は,各毒物の作用機序が異なっていることに起因すると思われる.さらに,酸素消費量の減少を神経毒性の指標にした限りでは,[Ca^<2+>]_iの上昇と神経毒性との間で密接な関係を証明し得なかった.
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