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ジヒドロプテリジン還元酵素欠損症の分子遺伝学的研究

研究課題

研究課題/領域番号 05670651
研究種目

一般研究(C)

配分区分補助金
研究分野 小児科学
研究機関東北大学

研究代表者

松原 洋一  東北大学, 医学部, 助教授 (00209602)

研究分担者 三上 仁  東北大学, 医学部, 助手
鈴木 洋一  東北大学, 医学部, 助手 (80216457)
研究期間 (年度) 1993 – 1994
研究課題ステータス 完了 (1994年度)
配分額 *注記
2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
1994年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
1993年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
キーワードジヒドロプテリジン還元酵素 / 遺伝子変異 / フェニルケトン尿症 / ビオプテリン / PCR
研究概要

ジヒドロプテリジン還元酵素(DHPR)欠損症は、高フェニルアラニン血症と脳内神経伝達物質の低下をひきおこすビオプテリン代謝異常症の代表的疾患である。私達は本症を有する日本人3症例における遺伝子解析を行なった。症例1ではDHPRmRNAの発現量は正常とほぼ同じであった。本例では、Trp(36)→Arg変異がホモ接合子として認められ、発現実験によって病因遺伝子であることが証明された。症例2および3ではmRNAの発現量が低下していた。症例2のmRNAについて逆転写-PCR反応を行なったところ、正常より大きなcDNA断片が増幅された。cDNAの塩基配列決定によってエキソン3とエキソン4の接合部に152塩基の挿入が認められ、その中に終止コドンが存在した。この終止コドンの存在によってmRNAの安定性が低下するため、その量的な変化を招いたものと考えられた。挿入配列部分を含むDHPR遺伝子のゲノム構造の解析から、挿入塩基配列はイントロン3に由来し、挿入配列に隣接してA→G置換の存在することが判明した。この置換はmRNAスプライシングのドナー部位に類似した配列を生じるため、上流に存在する潜在的なアクセプター部位を活性化し、その結果このイントロン部分を新たなエキソンとして認識したものと考えられた。このようにイントロンの一部を島状にエキソンと認識するような変異は他に報告例が極めて少なく、興味深い症例と思われる。症例3でもmRNA量が低下していたが、増幅されたcDNA断片に塩基置換は認められず、mRNAの発現や安定性を低下させる何らかの異常が、非翻訳領域もしくはイントロン内に存在すると推定された。本研究において、DHPR欠損症の東洋人症例における遺伝子変異が初めて明らかにされ、多様性に富むことが示唆された。また、これまでに報告されていないゲノム構造の一部を明らかにすることができ、今後の遺伝子変異解析にとって有用と考えられる。

報告書

(3件)
  • 1994 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1993 実績報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (22件)

  • [文献書誌] H.Ikeda,Y.Matsubara 他: "Molecular analysis of dihydropteridine reductase deficiency in Japanese patients" (投稿予定).

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Yao,Y.Matsubara 他: "Rapid detectin of phenylketonuria mutations by non-radioactive SSCP analysis" Acta Paediatrica Japonica. 36. 231-235 (1994)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 松原洋一、池田博行 他: "BH_4欠乏症" 小児内科. 26. 2028-2031 (1994)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Takahashi,A.Masamune 他: "Ectopic transcription:an application to the analysis of splicing errors in phenylalanine hydroxylase mRNA" Acta Paediatrica. (in press).

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Suzuki,Y.Aoki 他: "Isolation and characterization of mutations in the human holocarboxylase synthetase cDNA" Nature Genetics. 8. 122-128 (1994)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 水野美邦、栗原照幸 編: "神経病学(第4版)" 医学書院(印刷中),

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Yao, Y.Matsubara and K.Narisawa: "Rapid detection of phenylketonuria mutations by not-radioactive single-strand conformation polymorphism analysis." Acta Paediatrica Japonica. 36. 231-235 (1994)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Matsubara, H.Ikeda, H.Mikami and K.Narisawa: "BH4 deficiency (in Japanese)." Shoni-naika. 26. 2028-2031 (1994)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Ikeda, Y.Matsubara, H.Mikami and K.Narisawa: "Molecular analysis of dihydropteridine reductase deficiency in Japanese patients." (in preparation).

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Kure, K.Takahashi, H.Ikeda, Y.Matsubara and K.Narisawa: "Relation between genotype and phenotype in hyperphenylalaninemia." Japanese Journal of Human Genetics. 39 (abstract). 20 (1993)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Ikeda, Y.Matsubara and K.Narisawa: "Molecular analysis of dihydropteridine reductase deficiency." Japanese Journal of Human Genetics. (abstract) (in press). (1994)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1994 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Yao,Y.Matsubara,他: "Rapid detection of phenylketonuria mutations by non-radioactive single-strand conformation poly morphism analysis" Acta Paediatrica Japonica. 36. 231-235 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] M.Ogasawara,Y.Matsubara 他: "Identification of two novel mutations in the methylmalonyl-CoA mutase gene with decreased levels of mutant mRNA in methylmalonic acidemia" Human Molecular Genetics. 6. 867-872 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] M.Aoki,M.Ogasawara,Y.Matsubara 他: "Familial amyotrophic lateral sclerosis(ALS)in Japan associated with H46R mutation in Cu/Zn superoxide dismutase gene" Journal of the Neurological Sciences. 126. 77-83 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] K.Arakawa,K.Uetanaka 他: "Analysis of PCR-product by capillary electrophoresis with laser-induced fluorescence detection and its application to the diagnosis of MCAD deficiency" Journal of Chromatography A. 680. 517-523 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] y.Suzuki,Y.Aoki 他: "Isolation and characterization of mutations in the human holocarboxylase synthetase cDNA" Nature Genetics. 8. 122-128 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] 松原洋一、池田博行 他: "新生児マススクリーリング対象疾患における新知見と展望:BH_4欠乏症" 小児内科. 26. 82-85 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] 松原洋一 他: "臨床DNA診断法" 金原出版 (出版予定), (1995)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] 松原洋一 他: "最新内科学大系" 中山書店 (出版予定), 8および69

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] M.Aoki 他: "Mild ALS in Japan associated with novel SOD mutation" Nature Genetics. 5. 323-324 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] 松原洋一: "先天代謝異常:DNA診断" 小児科診療. 56. 579-584 (1993)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Yao 他: "Rapid detection of phenylketonuria mutations by non-radioactive single-strand conformation polymorphism analysis" Acta Paedeatrica Japonica. 36(印刷中). (1994)

    • 関連する報告書
      1993 実績報告書

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公開日: 1993-04-01   更新日: 2016-04-21  

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