| 研究概要 |
本研究によりall-trans retinoic acid (ATRA)およびその立体異性体9-cis RAともにヒト骨髄間質細胞株KM101細胞のM-CSF, GM-CSFの産生を濃度依存性に増強することが明らかになった。これらは転写レベルで産生調節が行なわれており、retinoid X receptor (RXR)のリガンドである9-cis RAがより強力な作用を有していた。9-cis RAはATRAと協調的にレチノイド耐性HL-60細胞に対する分化誘導能を有し、また極めて低い濃度では白血病細胞をむしろ増殖させることも判明した。次に骨髄間質細胞においては、retinoic acid receptor (RAR)はATRA,9-cis RAにてその発現が変化しなかったが、RXRの発現は9-cis RAにより濃度依存性に増強した。これらの事実は正常ヒト骨髄間質細胞初代長期培養細胞においても確認された。以上より、レチノイン酸が骨髄間質細胞からのサイトカイン産生を調節しており、RXRを介しての転写活性経路が重要であると考えられた。急性前骨髄球性白血病(ARL)に対するATRAによる分化誘導療法の治療初期に認められる白血球増多やそれに伴う致死的な呼吸不全の病態の一部は本研究によりレチノイドによる骨髄間質細胞からのサイトカイン産生、および極めて低濃度のATRAが白血病細胞をむしろ増殖させた結果と考えられた。骨髄性白血病細胞の分化においては、9-cis RAがATRAに比しより効果的であった。さらに,各レセプターの転写活性を選択的に増強し得る合成レチノイドを種々作製し検討したところ、RXR選択的レチノイドは白血病細胞の分化を誘導しなかったが、RAR選択的レチノイドは白血病細胞の増殖を抑制し、分化を誘導した。また、この過程でレチノイン酸耐性白血病細胞ではRXR遺伝子には全く異常を認めなかったが、RAR遺伝子のコドン411のCからTへの点突然変異を認めた。これらの結果より骨髄性白血病細胞の分化誘導やレチノイド耐性獲得に関してはRARを介するpathwayがより重要であると考えられた。
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