不溶性βタンパクの脳内沈着機構の解明

• 研究課題/領域番号: 05680690
• 研究種目: 一般研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: (財)東京都精神医学総合研究所
• 研究代表者: 森 啓 財団法人東京都精神医学総合研究所, 分子生物学研究部門, 副参事研究員 (10159189)
• 研究分担者: 瀧尾 擴士 理化学研究所, 研究基盤技術部・生体分子解析室, 室長 (70211349) ; 佐原 成彦 財団法人東京都精神医学総合研究所, 分子生物学研究部門, 技術員 (40261185) ; 宇佐美 美穂子 財団法人東京都精神医学総合研究所, 分子生物学研究部門, 技術員 (10261182)
• 研究期間 (年度): 1993 – 1994
• 研究課題ステータス: 完了 (1994年度)
• 配分額: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円); 1994年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 1993年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
• キーワード: アミロイド / 突然変異 / 家族性アルツハイマー病 / ELISA / アルツハイマー病 / 老化 / ラセミ体 / カルボキシル メチルトラニスフェラーゼ

研究概要

アルツハイマー病(AD)の内家族性のものはその遺伝的背景が確立している点で重要な知見をもたらすことが期待される。すでに、スウェーデンの家族性アルツハイマー病(FAD)ではアミロイドタンパクの直前であるAPP670/671の部位に2重突然変異があり、アミロイドタンパクの生成に6から8倍の亢進作用があることがしられており、APPの遺伝的変化は重要な意味をもつことが理解されていた。
FADのうちもっとも早くまた、我が国においても多く存在するタイプとして
APP717における点突然変異がある。この家系ではヴァリンがイソロイシンに変換していることが知られており、その位置がアミロイドタンパクのカルボキシル末端に近いことからその前駆体(APP)からアミロイドタンパクが生成する機構に影響を及ぼすことが考えられた。われわれは以前アミロイドタンパクの精製とその微細構造を明らかにした際、アミロイドタンパクに2種類の成分(Aβ1-40とAβ1-43)があることを発表した(Mori.H,Takio.K,Igawara.M,& Selkoe.D.J.,Mass spectrometry of purified amyloid B protein in Alzheimer's disease,J.Biol.Chem.267,17082-18086,1992)。APP717-の生物学的意義をアミロイドタンパクのカルボキシル末端を認識する抗体を用いたELISAによってAD脳とFAD脳に沈着するアミロイドタンパクを定量分析した結果、APP717の点突然変異をもつFAD脳では長い分子種であるAβ1-42/43の相対比がAβ1-40より高いことが判明した。このことは、Aβ1-42/43がアミロイド沈着反応の律速段階である「種」形成に与るという最近の学説を考慮するとき、同家系がearly onsestであることを的確に説明できると考えた。

研究成果

• [文献書誌] Shirasawa.T,Endoh,R.,Sakamoto.K&Mori.H.: "Gene isolation and chalacterization of carboxyl methyl transferase :Develentral regulated gene expresion in central nervous system" Neurosci Lett.発表予定.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tamaoka.A,Sawamura.U,Odaka.A,Suzuki.N,Mizusawa.M.Shoji.S&Mori.H.: "Amyloid β proteinl-42/43(Aβ1-42/43)in cerebella diffiue plogress :enzyme-linked immuwosorbent assay and immumoythchemical study" Brain Res.発表予定.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Mori.H,Hosoda.K,Matubara.F,Nakamoto.T,Furuya.Y,Endou.R,Usami.M,Shoji.S,Maruyama.S,&Hiroi.S: "Tau in cerebrospind fluids" Neurosci Lett.186. 181-183 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tamaoka.A,Odaka.A,Ishibashi.Y,Usami.M,Sahara.N,Suzuki.N,Nukira.N,Mizusawa.M.Shoji.S,Karasawa.I,&Mori.H.: "APP717 misseuss mutayion affects the ratis of Amyloid β protein species(Aβ1-42/43 and Aβ1-40)in familial Alzhimar's difegee brain" J.Biol.Chem.269. 32721-32724 (1994)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tomiyama.T,Asaw.S,Furuya.Y,Shirasawa.T,Endou.N,& Mori.H: "Racemization of Asp rosicloss affects the aggregation properties of Alzheimar's" J.Biod.Chem.269. 10205-10208 (1994)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shirasawa, T., Endoh, R., Sakamoto, K.& Mori, H.: "Gene isolationand characterization of carboxyl methyltransferase : Developmentally regulated gene expression in central nervous system" Neurosci.Lett.(in press, 1995).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tamaoka, A., Sawamura, N., Odka, A., Suzuki, N., Mizusawa, H., Shoji, S., Mori, H.: "Amyloid beta protein 1-42/43 (Abeta1-42/43) in cerebellar diffuse plaques : enzyme-linked immunosorbent assay and immunocytochemical study" Brain Res.(in press, 1995).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Mori, H., Hosoda, K., Matsubara, E., Nakamoto, T., Furiya, Y., Endoh, R., Usami, M., Shoji, M., Maruyama, S.& Hirai, S.: "Tau in cerebrospinal fluids : Establishment of the sandwich ELISA with antibody specific to repeat-sequence in tau" Neurosci.Lett.186. 181-183 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tamaoka, A., Odaka, A., Ishibashi, Y., Usami, M., Sahara, N., Suzuki, N., Nukina, N., Mizusawa, H., Shoji, S., Kanazawa, I.& Mori, H.: "APP717 missense mutation affects the ratio of amyloid beta protein species (Abeta1-42/43 and Abeta1-40) in familial Alzheimer's disease brain" J.Biol.Chem.269. 32721-32724 (1994)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tomiyama, T., Asano, S., Furiya, Y., Shirasawa, T., Endoh, N.& Mori, H.: "Racemization of Asp residues affects the aggregation properties of Alzheimer's amyloid beta protein analogues" J.Biol.Chem.269. 10205-10208 (1994)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shirasawa,T.Endoh,R.,Sakamoto,K,& Mori H.: "Gene isolation and characterization of carboxrl methyltransferese:Deudopmentaly regulated geve expression in central nervoun system" Neurosci.Lett.(発表予定).
• [文献書誌] Tamaoka,A,Sawamura,N.,Odaka,A.Suzuki,N.,Mizusawa.H.,Shoji,S.& Mori,H.: "Auyloid β protein 1-42/43(AB1-42/43)in cerebellar diffuse plaques:euzyml-liked immunosorbent ossay and immunocutochimical study" Brain Res.(発表予定).
• [文献書誌] Mori,H.,Hacoda,K.,Matsubara,E.,Nakamoto,T.,Furiya,Y.,Endoh,R.,Usami,M.,Shoji,S.,Maruyama & Hirois.: "Tau in cerebrospinal fluids" Neurosci.Lett.186. 181-183 (1995)
• [文献書誌] Tamaoka,A.,Odaka,Ay Ishibashi,Y.,Usami,M.,Sahara,U.,Suzuki,N.,Nukina,N.,Mizusawa,H.,Shoji,S.,Kanazawa.,& Mori,H.: "APP717 misseuse mutation attaets ttects the ratio of auyloid β pistein spesies(AP1-40-43 and AB1-ko)in familial Alzeimers disease brain" J.Biol.Chem.269. 32721-32724 (1994)
• [文献書誌] Tomiyama,T.,Asano,S.,Furiya,Y.,Shirasawa,T.,Endoh,N.& Mori,H.: "Racemization of Asp residuls attects the aggregation propertios of Alzeimers amiloidβ proteir analogues" J.Biol.Chem.269. 10205-10208 (1994)
• [文献書誌] Furiya,Y.et al.: "Okadaic acid enhances abnormalphcsphorylation on tau proteins" Neurosci.Lett.156. 67-69 (1993)
• [文献書誌] Endo,R.et al.: "Lack of carborkyl terminal seguences of tau in ghost tangles of Alzheimer's disease" Brain Res.601. 164-172 (1993)
• [文献書誌] Takahashi,H.et al.: "Monoclonal antibody to beta peptide,necognizingamyloid doposits, neuronal cells and lipotuscin pigments in systemic organs" Acta Neuropath. 85. 159-166 (1993)
• [文献書誌] kawahara,M.et al.: "Aluminum promotes the eggregation of Alzheimer's amyloid beta-protein in vitro" Biochem. Biophys, Res. Comnean. 198. 531-535 (1994)
• [文献書誌] Tomiyama,T.et al.: "Raceonization of Asp^<-23> residue attects the aggregation properties of Alzheimer's amyloid beta protein analogules" J.Biol.Chem.269. 10205-10208 (1994)