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多剤耐性細胞の膜に発現したP-glycoporotein(P-gp)は膜糖蛋白の一種でATP依存性のpump機能により抗癌剤の細胞外排泄を行う。温熱は細胞膜の変性により薬剤の細胞内透過性を亢進させるため、またLonidamineはミトコンドリアでのエネルギー産生を阻害しATP産生を低下させ、ATP依存性のP-gpポンプ機能を阻害することにより耐性が克服される可能性がある。本研究では温熱および、Lonidamine併用により耐性を克服することが可能かどうかをin vitro、in vivoにおいて検討し、耐性克服のための治療法の確立を目指した。
1)in vitroでADR耐性株を用いて温熱処理およびLonidamine投与を行い、制癌剤感受性がどの様に変化するかを、細胞内コハク酸脱水素酵素活性を指標としたSDI法にて測定した。その結果LonidamineとADRの併用により37℃、43℃のいずれにおいてもADR単独より感受性が高まり、耐性克服の可能性が示唆された。
2)Lonidamine投与後継続的に親細胞、耐性細胞内のATP量を測定したところ、特に耐性細胞でLonidamine投与により細胞内ATP量が著明に減少した。
3)細胞内ADM濃度をフローサイトメトリーにより測定したところ、特に耐性株においてLonidamine、温熱の投与により細胞内ADM濃度が著しく高まった。
以上の結果よりLonidamineおよび温熱を併用することで、P-gpによる多剤耐性が克服できる可能性が示唆された。
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