| 研究概要 |
ベンゾジアゼピン系抗不安薬(以下,BZP)の中枢神経系作用発現機構を,マイクロダイアリシスによって脳内神経伝達物質動態から検討した.当該年度は,実験動物としてSD系ラットを用い,不安や恐怖などのいわゆるnegatvie emotionの発現に重要とされる扁桃体外側基底核モノアミン神経活動の変動を,不安,恐怖条件下で観察し,さらにBZP(midazolam),5-HT_<1A>受容体作動薬(tandospirone)を投与した際の変動を検討した.その結果,1.Psychologiocal stress(以下PS)により扁桃体外側基底核(以下BLA)のセロトニン(以下5-HT)細胞外量が増加する.2.midazolam 0.1mg/kgをPS負荷直前に静脈内投与した際には,BLAの5-HT細胞外量の増加は抑制される.3.Conditioned fear(恐怖条件付け)boxによるConditioned fear(以下CF)により,BLAのノルアドレナリン(以下NA)細胞外量が増加する.4.midazolam0.1mg/kgCF直前に静脈内投与した際には,BLAのNA細胞外量の増加は抑制される.5.tandospirone 0.1mg/kgをCF負荷直前に静脈内投与した際,CFによるBLAの5-HT細胞外量の増加は抑制されない.以上の結果を得た.すなわち,痛みや拘束などの身体的因子のない不安,恐怖状態でBLAの5-HT,NA神経活動が亢進し,BZPはこの神経活動の亢進を抑制するが,現在,鎮静のない抗不安作用をもつと期待されている5-HT_<1A>受容体作動薬は,不安,恐怖状況でBLAのNA神経活動を抑制しないことが明らかとなった.最近,5-HT_<1A>受容体作動薬はその産代謝物がalpha_2受容体遮断作用をもち,NA神経に対しては必ずしも抗不安作用発現的でないことが推測されている.本研究結果からも,この最近の報告を裏付けるような結果が得られ,5-HT_<1A>受容体作動薬による鎮静のない抗不安の臨床応用には若干の問題点のある可能性が示唆された.現在,鎮静のない抗不安のある薬剤としてbenzothiepinopyridazine系薬について鋭意検討中であり,鎮静のない抗不安に関する一定の基礎的裏付けを行えるものと考えている.
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