| 研究概要 |
ペルオキシソーム増殖薬は非遺伝子毒性発癌性物質であることが知られている。しかし、この種の薬物による発肝癌機構はいまだ明確にはされていない。
DNAの損傷・修復過程は発癌にとって非常に重要な過程であると考えられている。我々はこれまでペルオキシソーム増殖薬による発癌機構について様々な検討を行ってきた。その中でDNA修復に関係する酵素活性がこの薬物の処置によって著しく低下することを見いだし、ペルオキシソーム増殖薬投与によってDNA損傷・修復に変化が生じている可能性を示唆した。そこで今回、我々はDNA損傷に及ぼすペルオキシソーム増殖薬の影響について検討を行った。
その結果、Wy-14,643の処置によりN-ニトロソジメチルアミン(DMN)によるDNA損傷の感受性は上昇し、その感受性の上昇はWy-14,643の投与量に依存的であった。また、Wy-14,643のDNA損傷の増加作用はDMN以外のイニシエーター(メチルメタンスルフォネート)を用いても同様に認められた。さらにこのDNA損傷の増加はクロフィブレート,DEHPなどのペルオキシソーム増殖薬を用いた場合では認められず、この結果は過去に我々が検討したこれら薬物の発癌性と一致していた。以上本研究の検討から、ペルオキシソーム増殖薬はDNA損傷の感受性を上昇させることが明らかとなり、このことはペルオキシソーム増殖薬による発癌機構において重要な役割をもつものと考えられる。
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