|
難吸収性薬物として、オリゴペプチドであるロイシンエンケファリンの構成トリペプチド、Tyrosylglycyl-glycine(TGG)に対し、betaグルコース、alphaグルコース及びbetaガラクトースの糖付加をスペーサーを介し行なった。この反応は2週間と長いものの反応率は高く、また精製はゲル濾過、逆相液体クロマトグラフィーにより可能で、糖付加ペプチドの合成反応条件および精製方法を確立した。質量分析などにより同定されたこれら糖付加TGGの吸収実験を、ラットを用いた反転腸管法にて行い、HPLCによりグリコシド及びその代謝物を分離定量した。TGG自身の吸収実験において、管腔側ではアミノペプチダーゼによる分解が速やかに起こり、また血管側にはTGGは検出されなかった。しかしながら、グルコース付加TGG及びガラクトース付加TGGはいずれも確かに吸収し、また管腔側においても、非常に安定であることが分かった。さらに糖担体輸送系の共輸送物質であるNa^+をK^+に置換した条件においては、グルコース付加TGG、ガラクトース付加TGGのいずれもその吸収は減少し、Na^+依存的な吸収をすることがわかった。またスペーサーのみが結合したTGGも吸収され、その吸収はNa^+依存性を示し、吸収速度は1mM以下で濃度依存的であった。しかしながら、betaグルコース付加体とスペーサーのみが結合したものの両者の吸収は、相互に阻害することはなく、これらは異なった機構(異なったNa^+依存的駆動力)で吸収されることがわかった。以上これらの事から、糖付加によりペプチドの酵素分解が抑制され、さらにNa^+依存的な膜透過により、ペプチドの吸収改善が可能であることが示された。(一部については、第8回日本薬物動態学会年会(千葉)及び2nd U.S.-Japan Symposium on Drug Delivery Systems(Hawaii)にて発表)
|
