研究課題/領域番号 |
05F05436
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研究種目 |
特別研究員奨励費
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配分区分 | 補助金 |
応募区分 | 外国 |
研究分野 |
物理系薬学
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研究機関 | 大阪大学 |
研究代表者 |
宇野 公之 大阪大学, 薬学研究科, 教授
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研究分担者 |
RAJAMANICKAM Vijayalakshm 大阪大学, 薬学研究科, 外国人特別研究員
RAJAMANICKAM Vijayalakshmi 大阪大学, 薬学研究科, 外国人特別研究員
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研究期間 (年度) |
2005 – 2007
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研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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配分額 *注記 |
2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
2007年度: 300千円 (直接経費: 300千円)
2006年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2005年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
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キーワード | シトクロムP450 / 薬物代謝 / 一塩基多型 / SNPs |
研究概要 |
ヒトゲノムの数百塩基に1つの割合で出現するSNP(一塩基多型)が、病気のかかりやすさや薬剤の効き方を含めた、ヒトの個性を決定している。シトクロムP450(CYP)は薬物代謝の中心的役割を演じる酵素であるが、CYP遺伝子のSNPにより薬物の代謝能が低下する結果、常用量の投与によりクスリが効きすぎて副作用が現れるようになる。SNPと薬物代謝との相関は従来より薬学研究者の注目を集めてきたが、CYPは精製が難しい上に多くのサブタイプが存在するため、各CYPがどの薬物に特異性を持つのか同定することがきわめて困難である。そこで本研究では、各種薬物に対する認識や酵素活性がSNPによって受ける影響を網羅的に解析することによって、副作用の少ない薬剤投与設計指針を確立することを目的とした。今年度においては、市販薬物の約半分の代謝に関わると考えられているCYP3A4について研究を進めた。前年度までに確立した培養条件や精製法を用い、高純度のCYP3A4を大量に得ることに成功した。微量平衡透析法を用いることにより、各種薬物の解離定数を測定することができた。また、HPLCを用いて、これら薬物に対する代謝活性を測定することができた。さらに、共鳴ラマンスペクトルを測定することにより、CYP3A4の活性中心に含まれるヘムの大部分は水が配位した6配位型をとるものの、水がはずれた5配位型が混在することを見出した。あわせてCO結合型のスペクトルを解析した結果、薬物はヘムのごく近傍に結合することがわかった。以上の結果より、CYP3A4はCYP2C9に比べてより疎水的な薬物結合環境を持つことが明らかとなった。
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