慢性腸炎時における消化管運動機能傷害の分子機序

• 研究課題/領域番号: 05J11559
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 基礎獣医学・基礎畜産学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大浜 剛 東京大学, 大学院農学生命科学研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2006年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2005年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: 消化管 / CPI-17 / TNF-α / IL-1β / TNBS / ホスファターゼ / クローン病 / 潰瘍性大腸炎 / 炎症性腸疾患 / 運動機能障害 / TNFα / 平滑筋細胞 / 収縮

研究概要

本年度は、in vivoの腸炎においてもCPI-17の発現低下が運動機能障害に関与するのかを明らかにするため、TNBS誘発回腸炎モデルマウスを用いて解析を実施した。さらに、IL-1βならびにTNF-αとCPI-17の関係について詳細に検討するために、IL-1αβKOマウスとTNF-αKOマウスを用いて回腸組織培養標本による解析を行った。結果、以下の様な成績を得た。
1)急性腸炎モデルであるTNBS誘発1賜炎において収縮力とCPI-17発現量の低下が認められた。
2)IL-1αβKOマウスの回腸平滑筋組織にTNF-αを処置すると、収縮力およびCPI-17発現量が低下したのに対して、TNF-αKOマウスの回腸平滑筋組織にIL-1βを処置しても影響が無かった。
3)TNBS誘発腸炎により、TNF-αKOマウスではCPI-17発現が変化しなかったのに対して、IL-1αβKOマウスと野生型マウスでは顕著なCPI-17発現量の低下が観察された。
以上の成績から、in vivoの急性腸炎においてもCPI-17が運動機能障害に関与し、さらにTNF-αがCPI-17発現抑制に必須であり、IL-1βはTNF-αを介してこの経路に関与することが示唆された。
さらに慢性腸炎でのCPI-17発現低下の有無について検討するために、IL-10KO大腸炎モデル用いて解析を行った。結果、慢性腸炎モデルにおいても顕著なCPI-17の発現低下と受容体刺激による収縮抑制が認められた。
本研究により腸炎疾患における消化管運動機能障害の分子機序のひとつとしてCPI-17発現低下によるミオシンのリン酸化低下があげられることを実証することが出来た。

研究成果

• [雑誌論文] Intestinal inflammation down-regulates smooth muscle CPI-17 through induction of TNF-α and causes motility disorders (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohama T, Hori M, Momotani E, Iwakura Y, Guo F, Kishi H, Kobayashi S, Ozaki H
  • 雑誌名: Am J Physiol (印刷中)
• [雑誌論文] IL-1β inhibits intestinal smooth muscle proliferation in an organ culture system : Involvement of COX-2 and iNOS induction in muscularis resident macrophages (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohama T, Hori M, Momotani E, Elorza M, Gerthoffer WT, Ozaki H
  • 雑誌名: Am J Physiol (印刷中)
• [雑誌論文] Involvement of CPI-17 down-regulation in the dysmotility of the colon from dextran sodium sulfate-induced experimental colitis in a mouse model (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Ohkura S, Kitahara Y, Ohama T, Hori M, Sato M, Kobayashi S, Sasaki Y, Hayashi T, Ozaki H, Nasu T
  • 雑誌名: Neurogastroenterology and Motility (印刷中)
• [雑誌論文] Intestinal dysmotility in inflammatory bowel disease : mechanisms of the reduced activity of smooth muscle contraction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ozaki H, Hori M, Kinoshita K, Ohama T
  • 雑誌名: Inflammopharmacology 13 ページ: 103-111