中国海門市における肝がんの生活環境要因に関する研究

• 研究課題/領域番号: 06042014
• 研究種目: 国際学術研究
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: がん調査
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 徳留 信寛 名古屋市立大学, 医学部, 教授 (00037441)
• 研究分担者: 陳 公超 海門市衛生防疫局, 局長 ; 陳 剛 上海医科大学, 公衆衛生学院, 講師 ; 兪 順章 上海医科大学, 予防医学研究所, 教授 ; 大野 智義 名古屋市立大学, 医学部, 助手 (90264712) ; 溝上 雅史 名古屋市立大学, 医学部, 助手 (40166038) ; 末岡 榮三朗 (末岡 榮三郎) 埼玉県立がんセンター研究所, 研究員 (00270603) ; 小田 秀明 東京大学, 医学部, 助教授 (40214142) ; 田代 文夫 東京理科大学, 基礎工学部, 教授 (70089332) ; 上野 芳夫 東京理科大学, 薬学部, 教授 (00084418) ; 原田 健一 名城大学, 薬学部, 助教授 (90103267) ; CHEN Gong-chao Haimen City Health and Anti-Epidemic Station Jiang-Su Province ; CHEN Gang Department of Epidemiology, School of Public Health, Shanghai Medical University ; YU Shun-zhang Institute of Preventive Medicine Shanghai Medical University
• 研究期間 (年度): 1994 – 1995
• 研究課題ステータス: 完了 (1995年度)
• 配分額: 8,800千円 (直接経費: 8,800千円); 1995年度: 4,400千円 (直接経費: 4,400千円); 1994年度: 4,400千円 (直接経費: 4,400千円)
• キーワード: 中国海門市 / 肝がん / 宿主要因 / 生活環境要因 / HBV / マイコトキシン / マイクロシスチン / 疫学 / HCV / AFB_1

研究概要

中国上海市北の海門市における肝がんに対する宿主要因(がん遺伝子・がん抑制遺伝子、アルデヒド脱水素酵素[ALDH2]及びCYP2E1遺伝子多型など)と環境要因(HBV/HCV感染、アフラトキシンB_1汚染食品摂取、当該地域のクリーク水・溜池水などの飲用[特に、藻類マイクロシスティスが産生するマイクロシスチンの摂取]、喫煙・飲酒歴など)の関与及びそれら諸要因の交互作用について、環境生態学、分子生物学、腫瘍病理学、疫学などの諸観点から総合的に調べ、肝がん発生予防に資することを目的とする。
1)海門市におけるクリーク水・溜池水などから藻類マイクロシスティス及びマイクロシスチンの分析を実施しており、現地の住民が飲用するクリーク水・溜池水中マイクロシスチンを検出した。
マイクロシスチンの環境中植物連鎖を考慮して、水産食品(魚・貝・海老・蟹などの水棲生物)中のマイクロシスチン分析のシステム開発も急いでいる。
2)マイクロシスチンLRを用いた中期発がん動物実験を行い、マイクロシスチンに肝がんプロモーター作用があることを明らかにした。
3)食品(ピ-ナッツ、コーン、小麦など)を採取して、マイコトキシンの分析を試みたところ、アフラトキシンB_1に加えてフモニシンも検出された。
4)アフラトキシンB_1誘発ラット肝がんから細胞系を樹立して、神経分化誘導因子の肝がんプロモーター活性の研究を行っている。
5)現地の肝がんパラフィンブロック標本を利用して、マクロ・ミクロ病理学的研究、マイクロシスチンの検索及びがん遺伝子・がん抑制遺伝子分析を行った。肝硬変ないし繊維化を伴わない肝がんが多く、アフラトキシンB_1関連肝がんに特異的なp53遺伝子変異も観察された。
6)海門市において発生した肝がん症例群と無作為抽出した地域住民対照群の134ペアについて、飲料水の種類と飲料状況、アフラトキシンB_1汚染食品摂取状況、喫煙・飲酒歴などに関する調査票調査を行った。単変量解析及び多変量解析により、肝疾患家族歴、肝疾患既往歴などが対照群より症例群に統計学的に有意に多かった。すなわち、症例群には肝疾患の家族集積性があり、そのような家族内環境中で母児垂直感染・幼児期水平感染によってHBVキャリアとなり、その後、一定の潜伏期を経て肝がんが発生したものと考えられた。今回の調査では、クリーク水・溜池水などの飲用に関しては、症例群と対照群の間に有意な差異を認めなかった。
対照群に対して症例群の収入は少なく、卵や魚の摂取頻度も少なかったが、これは現地の肝がん発生に低栄養が関連している可能性を示唆しているかも知れない。AFB_1汚染食品であるピ-ナッツ、コーン、小麦などの摂取には両群に差異を認めなかった。なお、喫煙・飲酒に関しても両群に差異はなかった。
7)肝がん症例と対照群より血液を採取し、血漿を利用してHBV血清マーカー及びHBVサブタイプ、αフェトプロテイン、セレニウムなどの微量元素・物質などの分析、アフラトキシンB_1アダクトの分析、発がんプロモーター指標としてのTNFα活性の分析を行っている。末梢リンパ球を利用した宿主要因(アルデヒド脱水素酵素[ALDH2]及びCYP2E1の遺伝子多型など)の分析を試みている。
HBsAg及びanti-HBc陽性のものが対照群より症例群に多く、現地の肝がんは主にHBV関連肝がんであることが確認された。肝発がんプロモーターであるTNFα値は対照群より症例群が高値であった。アルコール代謝関連のALDH2及びCYP2E1の遺伝子多型においては、症例群と対照群の間に有意な差異は観察されなかった。
今後は、血漿の代わりに血清を収集して、HVCジェンタイプ及びHGVに関する解析も加えて研究を行う予定である。

研究成果

• [文献書誌] Ohno T.,Tokudome S.,et al.: "Usefulness and limitation of phylogenetic analysis for hepatitis C virus core region : application to isolates from Egyptian and Yemeni patients." Arch.Viol.(in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Saku M.,Tokudome S.,et al.: "Mortality in psychiatric patients,with a specific focus on cancer mortality associated with schizophrenia." Int.J.Egpidemiol.24. 366-372 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hirose K.,Tokudome S.,et al.: "A large-scale,hospital-based case-control study of risk factors of breast cancer.according to memopausal status." Jpn.J.Cancer Res.86. 146-154 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Harada K.,et al.: "Mass spectrometric screening method for microcystins in cyanobacteria." Toxicon.(in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Harada K.,et al.: "Stability of microcystins from cyano-bacteria.III.Effect on pH and temperature." Phycologia. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kondo F.,Harada K.,et al.: "A reliable and sensitive method for determination of microcystins in complicated matrices by fritfast atom bombardment liquid chromatography/mass spectrometry." Natural Toxins. 3. 41-49 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Murata H.,Harada K.,et al.: "High performance liquid chromatography of derivatized microcystins (dansyl cystein adducts of microcystins) with chemiluminescence detection." J.Chromatogr.693. 263-270 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Harada K.,et al.: "Two cyclic peptides,anabaenopeptins,a third group of bioacitive compounds from the cyanoacterium anabaena flos-aquae NRC 525-17." Teterhedron Lett.36. 1511-1514 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Harada K.,et al.: "A method using LC/MS for determination of absolute configuration of constituent amino acids in peptide.Advanced Marfey's method." Teterhedron Lett.36. 1515-1519 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tsuji K.,Harada K.,et al.: "Stability of microcystins from cyano-bacteria.II.Effect of UV Light on decomposotion and isomerization" Toxicon. 33. 1619-1631 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nagata S.,Ueno Y.,et al.: "Novel monoclonal antibodies against micro-cystins and their protective activity in the hepatotoxicity" Natural Toxins. 3. 78-86 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ueno Y.,et al.: "Induction of apoptosis by T-2 toxin and other natural toxins in HL-60 human promyelotic leukemia cells." Natural Toxins. 3. 129-137 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Wang D.-S.,Ueno Y.,et al.: "Co-contamination of mycotoxins in corn in Haimen,a high risk area of primary liver cancer in China." Mycotoxins. 41. 67-70 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Wang D.-S.,Ueno Y.,et al.: "Natural occurence of fusarium mycotoxins and aflatoxin B_1 in corn for feed in north Vietnam." Natural Toxins. 3. 445-449 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Iijima K.,Ueno Y.,et al.: "Development of highly sensitive enzyme-linked immunosorbent assay for fumonisins and its application to contaminated corn" Mycotoxins. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ueno Y.,et al.: "Detection of microcystins.a blue-green algal hepatotoxin,in drinking water sampled in Haimen and Fusui,endemic areas of primary liver cancer in China" Carcinogenesis. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Oda H.,et al.: "A mutational hot spot in the p53 gene is associated with hepatoblastoma." Int.J.Cancer. 60. 788-790 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takai R.,Tahiro F.,et al.: "Function of RNH-1/14-3-3β gene in cellular differentiation and proliferation." J.Biochem.118. 1045-1053 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Wu R.-R.,Mizokami M.,et al.: "Seroprevalence of hepatitis C virus infection and its fenotype in Lanzhou.Wwstern China." J.Med.Virol.45. 174-178 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ohba K.,Mizokami M.,et al.: "Relationship between heptitis B virus serotypes and genotypes of hepatitis B virus-genetic classification of HBV by use of surface fenes-." Virus Res.39. 25-34 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Fujiki H.,Sueoka E.,et al.: "Carcinogenesis of Microcystins" CRC Press, (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ohno, T., Tokudome, S.et al.: "Usefulness and limitation of phylogenetic analysis for hepatitis C virus core region : application to isolates from Egyptian and Yemeni patients." Arch.Viol.(in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Saku, M., Tokudome, S.et al.: "Mortality in psychiatric patients, with a specific focus on cancer mortality associated with schizophrenia." Int.J.Egpidemiol.24. 366-372 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hirose, K., Tokudome, S.et al.: "A large-scale, hospital-based case-control study of risk factors of breast cancer according to menopausal status." Jpn.J.Cancer Res.86. 146-154 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Harada, K.et al.: "Mass spectrometric screening method for microcystins in cyanobacteria." Toxicon.(in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Harada, K.et al.: "Stability of microcystins from cyanobacteria. III.Effect on pH and temperature." Phycologia. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kondo, F., Harada, K.et al.: "A reliabel and sensitive method for determination of microcystins in complicated matrices by fritfast atom bombardment liquid chromatography/mass spectrometry." Natural Toxins. 3. 41-49 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Murata, H., Harada, K.et al.: "High performance liquid chromatography of derivatized microcystins (dansyl cystein adducts of microcystins) with chemiluminescence detection." J.Chromatogr.693. 263-270 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Harada, K.et al.: "Two cyclic peptides, anabaenopeptins, a third group of bioacitive compounds from the cyanoacterium anabaena flos-aquae NRC525-17." Teterhedron Lett.36. 1511-1514 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Harada, K.et al.: "A method using LC/MS for determination of absolute configuration of constituent amino acids in peptide. Advanced Marfey's method." Teterhedron Lett.36. 1515-1519 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tsuji.K., Harada, K.et al.: "Stability of microcystins from cyanobacteria. II.Effect of UV Light on decomposotion and isomerization." Toxicon. 33. 1619-1631 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nagata, S., Ueno, Y.et al.: "Novel monoclonal antibodies against microcystins and their protective activity in the hepatotoxicity." Natural Toxins. 3. 78-86 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ueno, Y.et al.: "Induction of apoptosis by T-2 toxin and other natural toxins in HL-60 human promyelotic leukemia cells." Natural Toxins. 3. 129-137 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Wang, D.-S., Ueno, Y.et al.: "Co-contamination of mycotoxins in corn in Haimen, a high risk area of primary liver cancer in China." Mycotoxins. 41. 67-70 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Wang, D.-S., Ueno, Y.et al.: "Natural occurence of fusarium mycotoxins and aflatoxin B_1 in corn for feed in north Vietnam." Natural Toxins. 3. 445-449 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Iijima, K., Ueno, Y.et al.: "Development of highly sensitive enzyme linked immunosorbent assay for fumonisins and its application to contaminated corn." Mycotoxins. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ueno, Y.et al.: "Detection of microcystins, a blue-green algal hepatotoxin, in drinking water sampled in Haimen and Fusui, endemic areas of primary liver cancer in China." Carcinogenesis. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Oda, H.et al.: "A mutational hot spot in the p53 gene is associated with hepatoblastoma." Int.J.Cancer. 60. 788-790 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takai, R., Tashiro, F.et al.: "Function of RNH-1/14-3-3-beta gene in cellular differentiation and proliferation." J.Biochem.118. 1045-1053 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Wu, R.-R., Mizokami, M.et al.: "Seroprevalence of hepatitis C virus infection and its fenotype in Lanzhou, Western China." J.Med.Virol.45. 174-178 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ohba, K., Mizokami, M.et al.: "Relationship between hepatitis B virus serotypes and genotypes of hepatitis B virus-genetic classification of HBV by use of surface genes-." Virus Res.39. 25-34 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fujiki.H., Sueoka, E.et al.: CRC Press. Carcinogenesis of Microcystins, (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kondo,F.,Harada,K. et al.: "Reliable and sensitive method for determination of microcystins in complicated matrices by frit-fast atom bombardment liquid chromatography/mass spectrometry" Natural Toxins. 3. 41-49 (1995)
• [文献書誌] Tsuji,K.,Harada,K. et al.: "Stability of microcystins from cyanobacteria:effect of light on decomposition and isomeri-zation." Environ.Sci.Technol.28. 173-177 (1994)
• [文献書誌] Saito,S.,Harada,K., et al.: "Cross-reactivity and neutralizing ability of monoclonal antibodies against microcystins." Natural Toxins. 3. 41-49 (1995)
• [文献書誌] Nagata,S.,Ueno,Y., et al.: "Determination of microcystin in environmental water by highly sensitive immunoassay." Jpn.J.Toxicol.Environ.Helth. 41. 50- (1995)
• [文献書誌] Yuwai,K.E.,Ueno,Y., et al.: "Occurence of nivalenol,deoxynivalenol and zearalanone in imported cereals in Papua New Guinea." Natural Toxins. 2. 19-21 (1994)
• [文献書誌] Mikami,Y.,Ueno,Y., et al.: "Comparison of in vitro antifungal activity of itraconazole and hydroxy-itraconasole by colori-metric MTT assay." Mycoses. 37. 27-33 (1994)
• [文献書誌] 渡辺真利代、原田健一、藤木博太、: "アオコ その出現と毒素" 東京大学出版会, 257 (1994)