選択的神経細胞死を誘発ないし防護する興奮性アミノ酸関連薬物の開発

• 研究課題/領域番号: 06272239
• 研究種目: 重点領域研究
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: (財)東京都臨床医学総合研究所
• 研究代表者: 篠崎 温彦 財団法人東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (20109945)
• 研究分担者: 石田 美知子 財団法人東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (90124437)
• 研究期間 (年度): 1994
• 研究課題ステータス: 完了 (1994年度)
• 配分額: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円); 1994年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: 神経細胞死 / グルタミン酸 / paraplegia / 筋萎縮性側索硬化症 / 脊髄運動神経細胞

研究概要

カイニン酸やアクロメリン酸などを全身投与すると、同じグルタミン酸familyの中でもアゴニストの違いにより神経細胞死の誘発部位が異なることは興味深い。ことに神経変性疾患との関係を論ずる場合は、重要なヒントを与えてくれる。血液脳関門が未だに形成されていないと考えられる出生直後からラットに連日大量のグルタミン酸を皮下注射したところ、数日後に脊髄前角運動ニューロンの喪失を伴う神経変性疾患が認められた。下肢の麻痺が初発の症状であり、視覚神経と脊髄下部の神経変性が顕著で完全に盲目となる。下半身には全く痛覚がなくなり、下肢の萎縮が顕著であり、かつ、関節の拘縮を伴う対麻痺が起こる。脊髄の細胞構築は乱れ、運動ニューロン喪失に伴い前根が異常に細くなっている。脊髄反射電位はほとんど認められず、尿失禁のため皮膚は潰瘍状になる。サブスタンスPの抗体による免疫組織化学染色によれば、脊髄下部後索の染色性が極端に低下しているが、後根神経節の細胞は正常に保たれている。新生ラットに同様な方法でグルタミン酸を大量投与することにより肥満ラットが作られ、視床下部に変性が生ずることは、すでに報告されている実験事実であるが、ほぼ同様の方法でグルタミン酸により脊髄前角運動ニューロンの喪失を伴うparaplegic ratが作られたことは、学術的に意義深いと考えられる。このモデル動物の更なる病理学的検索を現在進めているが、同時に、現時点ではこのparaplegic ratの発生率が極めて低いため、これを上昇させるべく方法の改善を図っている。筋萎縮性側索硬化症(ALS)の実験動物モデルの作成に成功したとの報告はまだなされていないが、脊髄前角細胞が脱落する動物モデルを作成できたことは画期的なことであろう。

研究成果

• [文献書誌] Sattelle,D.B.: "Actions of acromelic acid on nervous system L-glutamate receptors." Arch.Insect Biochem.& Physiol.26. 87-94 (1994)
• [文献書誌] 篠崎温彦: "新しい興奮性アミノ酸受容体アゴニストの基礎的研究" てんかん治療研究振興財団研究年報. 5. 26-33 (1994)
• [文献書誌] Cartmell,J.: "Modulation of cyclic AMP formation by putative metabotropic receptor agonists." Br.J.Pharmacol.111. 364-369 (1994)
• [文献書誌] Bruno,V.: "Protective effect of the metabotropic glutamate agonist,DCG-IV,against excitotoxic neuronal death." Eur.J.Pharmacol.256. 109-112 (1994)
• [文献書誌] Casabona,G.: "Interaction between metabotropic receptors and purinergic transmission in rat hippocampal slices." Brain.Res.64. 13-18 (1994)
• [文献書誌] Ishida,M.: "A novel metabotropic glutamate receptor agonist:(2S,1′S,2′R,3′R)-2-(2-carboxy-3-methoxymethylcyclopropyl)glycine(cis-MCG-I)." Eur.J.Pharmacol.Mol.Pharmacol.268. 267-270 (1994)
• [文献書誌] Miyamoto,M.: "Agonists for metabotropic glutamate receptors in the rat delay recovery from halothane anesthesia." Eur.J.Pharmacol.260. 99-102 (1994)
• [文献書誌] 篠崎温彦: "興奮性アミノ酸受容体" 日薬理誌. 104. 177-187 (1994)
• [文献書誌] Saitoh,T.: "A Novel antagonist,phenylbenzene ω-phosphono-α-amino acid,for strychnine-sensitive glycine receptors in the rat spinal cord." Br.J.Pharmacol.113. 165-170 (1994)
• [文献書誌] 篠崎温彦: "神経細胞死の予防薬" 学術月報. 47. 47 (1994)
• [文献書誌] Ogata,T.: "A marked increasein intracellular Ca^<2+> concentration induced by acromelic acid in cultured rat spinal neurons." Neuropharmacology. 33. 1079-1085 (1994)
• [文献書誌] Shinozaki,H.: "Neuron damage induced by some potent kainoids and neuroprotective action of new agonists for metabotropic glutamate receptors." Eur.Neurol.34. 2-9 (1994)
• [文献書誌] Wilsch,V.W.: "Metabotropic glutamate receptor agonist DCG-IV as NMDA receptor agonist in immature rat hippocampal neurons." Eur.Pharmacol.262. 287-291 (1994)
• [文献書誌] Genazzani,A.A.: "(2S,1′R,2′R,3′R)-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine positively modulates metabotropic glutamate receptors coupled to polyphosphoinositide hydrolysis in rat hippocampal slices." Brain.Res.659. 10-16 (1994)
• [文献書誌] Ganakas,A-M.: "Characteristics and localization of high-affinity kainate sites in slide-mounted sections of rat cerebellum." Neurosci.Lett.178. 124-126 (1994)
• [文献書誌] Chavis,P.: "The metabotropic glutamate receptor types 2/3 inhibit L-type calcium channels via a pertusis toxin-sensitive G protein in cultured cerebellar granule cells." J.Neurosci.14. 7067-7076 (1994)
• [文献書誌] 篠崎温彦: "グルタミン酸受容体と神経細胞死" 臨床薬理の進歩. 15. 34-45 (1994)
• [文献書誌] 篠崎温彦: "興奮性アミノ酸と神経細胞死" 脳と発達. 27. 104-112 (1995)
• [文献書誌] 石田美知子: "わかりやすい薬物受容体の基礎" 薬事時報社, 266 (1994)
• [文献書誌] 篠崎温彦: "Annual Review 細胞生物学1994" 中外医学社, 209 (1994)