ヒトパピロ-ウィルスによる発がん機構の研究

• 研究課題/領域番号: 06280125
• 研究種目: 重点領域研究
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 愛知県がんセンター
• 研究代表者: 石橋 正英 愛知県がんセンター, ウィルス部, 部長 (70029776)
• 研究分担者: 瀬川 薫 慶応大, 医・微生物, 講師 (30114523) ; 神田 忠仁 国立予研, 遺伝子解析, 室長 (60134615) ; 清水 文七 千葉大, 医・微物第1, 教授 (10072894) ; 安本 茂 神奈川県がんセンター臨床研, 分子生物, 室長 (00112342) ; 藤永 恵 (藤永 けい / 藤永 惠) 札幌医科大, がん研・分子生物, 教授 (10045338) ; 松倉 俊彦 国立予防衛生研究所, ウイルス第2, 主任研究官 (70100097)
• 研究期間 (年度): 1996
• 研究課題ステータス: 完了 (1996年度)
• 配分額: 110,500千円 (直接経費: 110,500千円); 1996年度: 36,000千円 (直接経費: 36,000千円); 1995年度: 37,000千円 (直接経費: 37,000千円); 1994年度: 37,500千円 (直接経費: 37,500千円)
• キーワード: 子宮 / がん / パピローマウィルス / E6 / がん抑制 / APC / DLG / トランスフォーメーション / ヒト / パピローマウイルス / cDNA / 蛋白 / 接触阻止 / p53 / ヒトパピローマウイルス / E6蛋白 / E7蛋白 / two hybrid法 / リボザイム / 単鎖抗体

研究概要

1,子宮頚がん関連のHPV(human papillomavirus)群のE6蛋白のC末端には、がん抑制蛋白である大腸がん関連のAPC(Adenomatous polyposis coli)蛋白のC末端と酷似のアミノ酸配列モチーフが存在するのを見つけた。この配列は他のHPV群のE6には存在しない。そして、このC末端を介して、別のがん抑制蛋白であるhDLG(DLGのヒトホモローグ)などのPDZ領域と結合しており、E6によるψ2細胞の造腫瘍性トランスフォーメションにもこのC末端の結合活性が必要であることを解明した。これらの結果は、子宮頸がんの発生の機構の一部はAPCを介して起こる大腸がんの発生の機構と類似している可能性を示唆した。2,子宮頸がん由来のSiHa細胞内のE7遺伝子をtargeting vectorを用いて除去すると、細胞は殆ど増殖できなくなることを観察した。3,p53のC末端部に既知、未知の2種類の蛋白が結合でき、同末端部の生化学的活性を制御できることを見つけた。

研究成果

• [文献書誌] Adachi,A.: "Detection of human papillomavirus type 47 DNA in malignant lesionsof epidermodysplasia verruciformis with protocols for precise typing of related HPV DNAs." J.Clin.Microbiol.34. 367-375 (1996)
• [文献書誌] Adachi,A.: "Serial transplantation in SCID mice of an epidermodysplasia verruciformis-associated squamous cell carcinoma without alteration of its histologial and virologial features." Virology. 217. 380-383 (1996)
• [文献書誌] Funaoka,K.: "High-risk HPV-positive Human Cancer Cell Lines Show Different Sensitivity to Cisplatin-induced Apoptosis Correlated with the p21wafl/Cipl Level." Cancer lett. 108. 15-23 (1996)
• [文献書誌] Kinoshita,T.: "Transactivation of prothymosin-α and c-myc promoters by human papillomavirus type 16 E6 protein." Virology. (in press).
• [文献書誌] Sasagawa,T.: "Human papillomavirus infection and risk determinants for squamous intraepithelial lesion and cervical canser in Japan." Jpn.J.Cancer Res.(in press).
• [文献書誌] Kamakura,M.: "The 273rd codon mutants of p53 show growth modulation activities not correlated with p53-specific transactivation activity." Oncogene. 12. 2361-2367 (1996)
• [文献書誌] Fujita, M: "hCDC47, a human member of the MCM family : dissociation of the nucleus-bound form during S phase." J. Biol. Chem.(印刷中).
• [文献書誌] Adachi, A.: "Evidence for propagation of human papillomavirus type 47 DNA in cells of carcinomas of epidermodysplasia verruciformis and those transplanted to SCID mice. papillomavirus of cutaneous origin." Virology. (印刷中).
• [文献書誌] Adachi, A.: "Detection of human papillomavirus type 47 DNA in malignant lesions of epidermodysplasia verruciformis with protocols for precise typing of related HPV DNAs." J. Clin. Microbiol.(印刷中).
• [文献書誌] Fujita, M: "Inhibition of S phase entry of human fibroblasts by an antisense oligomer against hCDC47." Biochem. Biophys. Res. Commun.(印刷中).
• [文献書誌] Shidoh, M.: "Detection of human papillomavirus DNA sequences in oral squamous cell carcinomas and their relationship to p53 and PCNA expression." Cancer. 76. 1513-1521 (1995)
• [文献書誌] M. Nishida: "Transcriptional repression of smooth-muscle a-actin gene associated with human papillomavirus type 16 E7 expression." Mol. Carcinogenesis. 13. 157-165 (1995)
• [文献書誌] Akutsu, N.: "p53-dependent and-independent trans-activation by the E6 protein of human papillomavirus type 16." J. Gen. Virology. (印刷中).
• [文献書誌] Suzuki, T.: "Deletion in the L1 open reading frame of human papillomavirus type 6a genomes associated with recurrent laryngeal papilloma." J. Med. Virol.47. 191-197 (1995)
• [文献書誌] Kanda, T.: "Occurrence of the antibody against Human Papillomavirus Type 16 Virion Protein L2 in Patients with Cervical Cancer and Dysplasia." Intervirology. (印刷中).
• [文献書誌] Nakagawa, S.: "Mutational Analysis of Human Papillomavirus Type 16 E6 Protein : Transformation Function for Human Cells and Degradation of p53 In Vitro." Virology. 212. 535-542 (1995)
• [文献書誌] Matsukura, T.: "Identification of genital human papillomaviruses in cervical biopsy specimens : Segregation of specific virus types in specific clinicopathologic lesions." Intern. J. Cancer. 61. 13-22 (1995)
• [文献書誌] Higashi, H: "Differences in substrate specificity between CDK2-Cyclin A and CDK2-Cyclim E in vitro." Biochem. Biophys. Res. Commun.216. 520-525 (1995)
• [文献書誌] Kiyono,T.: "Inhibition of p53-mediated transactivation by E6 of type 1,but not type 5,8,or 47 human papillomavirus of cutaneous origin." J.Virol.68. 4656-4661 (1994)
• [文献書誌] Inoue,T.: "Correlation between tumorigenicity and expression levels or splicing patterns of transcripts of human papillomavirus type 16 E6 gene." Jpn.J.Cancer Res.85. 357-363 (1994)
• [文献書誌] Fujinaga,Y.: "Sequence variation of human papillomavirus type 16 E7 in preinvasive and invasive cervical neoplasias." Virus Genes. 9. 85-92 (1994)
• [文献書誌] Shirasawa,H.: "Transcription-modulatory activity of full-length E6 and E6^*I proteins of human papillomavirus type 16." Virology. 203. 36-42 (1994)
• [文献書誌] Shimizu,K.: "Alternative splicing of human papillomavirus type-16 E6-mRNA in mouse and monkey cell lines." Int.J.Oncol.4. 971-976 (1994)
• [文献書誌] Honda,A.: "Human papillomavirus type60-associated plantar wart-ridged wart-." Arch.Dermatol.130. 1413-1417 (1994)
• [文献書誌] Matsukura,T.: "Identification of genital human papillomaviruses in cervical biopsy specimens:Segregation of specific virustypes in specific clinicopathologic lesions." Intern.J.Cancer. (in press). (1995)
• [文献書誌] Kanda,T.: "Wild type p53 transactivates both transcription and DNA replication through the DNA binding site." Mol.Cell.Biol.14. 2651-2663 (1994)