TNF-αによる発がんプロモーションとその阻害

• 研究課題/領域番号: 06280245
• 研究種目: 重点領域研究
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 埼玉県立がんセンター
• 研究代表者: 藤木 博太 埼玉県立がんセンター, 研究所, 所長兼部長 (60124426)
• 研究分担者: 原 栄一 埼玉県立がんセンター, 研究所・生化学部, 主任研究員 (30164990) ; 小森 敦正 埼玉県立がんセンター, 研究所・血清ウイルス部, 研究員 (50234901) ; 岡部 幸子 埼玉県立がんセンター, 研究所・血清ウイルス部, 研究員 (10270604) ; 末岡 榮三朗 埼玉県立がんセンター, 研究所・血清ウイルス部, 研究員 (00270603) ; 神津 知子 埼玉県立がんセンター, 研究所 血清ウイルス部, 研究員 (60161874) ; 菅沼 雅美 埼玉県立がんセンター, 研究所 血清ウイルス部, 研究員 (20196695)
• 研究期間 (年度): 1994 – 1996
• 研究課題ステータス: 完了 (1996年度)
• 配分額: 28,800千円 (直接経費: 28,800千円); 1996年度: 8,800千円 (直接経費: 8,800千円); 1995年度: 10,000千円 (直接経費: 10,000千円); 1994年度: 10,000千円 (直接経費: 10,000千円)
• キーワード: オカダ酸 / TNF-α / TNF-αトランスジェニックマウス / TPA / 内因性発がんプロモーター / protein phosphatase / 発がん抑制物質 / TNF-αプロセシング / transgenicマウス / tautomycin / ミクロチスチン / ノジュラリン / コードファクター

研究概要

従来の化学物質による発がんプロモーションとTNF-αとの関連を明らかにし、一方ではTNF-αがヒト発がんの際に、いろいろな臓器での内因性発がんプロモーターとして作用することを証明する。この結果をもとに、潜在的腫瘍細胞が良性腫瘍へとクローナルに増殖するヒト発がんプロモーションの機構を生化学や分子生物学のレベルで解析し、その阻害の方法を導き出すことを目的とする。
1. ラット肝の発がんプロモーターであるノジュラリンのi.p.投与は、肝にTNF-αmRNAの発現を誘導した。肝には発がんプロモーション活性を示さないTPAのi.p.投与は、肝にTNF-αmRNAを発現しなかった。TNF-αmRNAの発現に発がんプロモーターの臓器特異性がうまく反映されていると思われた。
2. 肺胞II型上皮細胞にTNF-αを発現するトランスジェニックマウスは、間質性肺炎を生じ、ヒトのidiopathic pulmonary fibrosis(IPF)によく類似した病理組織像を示した。しかし、NNKの処理にかかわらず、50週が経過しても、肺腫瘍は生じなかった。
3. 発がんを抑制する化合物につき、TNF-αの産生抑制機構を調べると、発がんプロモーターとレセプターとの相互作用の抑制、TNF-αmRNAの発現の抑制、TNF-αの前駆体が酵素的切断を受ける反応の抑制などいろいろなステップの抑制が含まれていることが見出された。
4. 10個のcanventol類縁化合物につきIPI indexを指標として、蛋白イソプレニール化の阻害を表した。

研究成果

• [文献書誌] M.Suganuma,H.Fujiki,et al.: "A new process of cancer prevention mediated through inhibition of tumor necrosis factor α expression" Cancer Res.56. 3711-3715 (1996)
• [文献書誌] H.Fujiki,et al.: "Naturally-derived tumor promoters and inhibitors of carcinogenesis" J.Toxicol-Toxin Reviews. 15(2). 129-156 (1996)
• [文献書誌] A.Komori,H.Fujiki,et al.: "Anti-tumor promoting activity of canventol and its synthetic analogs through inhibition of protein isoprenylation" J.Cancer Res.87. 875-881 (1996)
• [文献書誌] N.Sueka,H.Fujiki,et al.: "Anti-cancer effects of morphine through inhibition of tumour necrosis factor-α release and mRNA expression" Carcinogenesis. 17(11). 2337-2341 (1996)
• [文献書誌] H.Fujiki,et al.: "Japanese green tea as a cancer preventive in humans" Nutrition Reviews. 54(II). S67-S70 (1996)
• [文献書誌] A.K.Verma,H.Fujiki,et al.: "Super-induction of mouse epidermal ornithine decarboxylase activity by repeated 12-O-tetradecanoylphorbol-13 acetate treatmnt" Mol.Cell.Biochem.155. 139-151 (1996)
• [文献書誌] C.Taylor,H.Fujiki,et al.: "Inhibition of protein phosphatase 2A by cyclic peptides modelled on the microcystin ring" BioMed.Chem.Lett.6. 2113-2116 (1996)
• [文献書誌] R.J.Quinn,H.Fujiki,et al.: "Inhibition of protein phosphatases 2A by cantharidin analogues" BioMed.Chem.Lett.6. (in press) (1996)
• [文献書誌] H.Fujiki,et al.: "Toxic Microcystis" CRC Press, 203-232 (1996)
• [文献書誌] H.Fujiki,et al.: "Molecular Approaches to Food Safety Issues Involving Toxic Microorganisms" Molecular Approaches to Food Safety Issues Involving Toxic Microorganisms, 367-381 (1996)
• [文献書誌] E.Sueoka,H.Fujiki,et al.: "Harmful and Toxic Algal Blooms" Proceedings of the 7th International-Conference on Toxic Phytoplankton, 483-486 (1996)
• [文献書誌] T.Yamane, et al.: "Inhibition of N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoquanidine-induced carcinogenesis by (-)-epiqallocatechin gallate in the rat glandularstomach" Cancer Res.55. 2081-2084 (1995)
• [文献書誌] E. Sueoka, et al.: "Activation of protein kinase C by mycobacterial cord factor, trehalose 6-monomycolate, resulting in tumor necrosis factor-α" Jpn. J. Cancer Res.86. 749-755 (1995)
• [文献書誌] P. G. Foiles, et al.: "Inhibition of PKC and PKA by chemopreventive organoselenium compounds" Int. J. Oncol.7. 685-690 (1995)
• [文献書誌] M. Suganuma, et al.: "Tautomycin : an inhibitor of protein phosphatases 1 and 2A but not a tumor promoter on mouse skin and in rat glandular stomach" J. Cancer Res. Clin. Oncol.121. 621-627 (1995)
• [文献書誌] W. Troll, et al.: "Inhibition of protein phosphatases (Okadaic acid and tautomycin) block sea urchin development" Biol. Bull.189. 201 (1995)
• [文献書誌] H. Ueyama, et al.: "Specific protein interacting with a tumor promoter, debromoaplysiatoxin, in bovine serum is α_1-acid glycoprotein" J. Cancer Res. Clin. Oncol.121. 211-218 (1995)
• [文献書誌] H. Fujiki, et al.: "1st International Gastric Cancer Congress" M. Nishi, H. Sugano and T. Takahashi, 7 (1995)
• [文献書誌] E. Sueoka, et al.: "Proceedings of International Symposium on Ciquatera and Marine Natural Products" Y. Hokama, P. Scheuer, and T. Yasumoto, 13 (1995)
• [文献書誌] Fujiki,H.and Suganuma,M.: "Tumor necrosis factor-α,a new tumor promoter,engendered by biochemical studies of okadaic acid" J.Biochem.115. 1-5 (1994)
• [文献書誌] Fujiki,H.and Suganuma,M.,et al.: "A new tumor promotion pathway and its inhibitors" Cancer Detection and Prevention. 18. 1-7 (1994)
• [文献書誌] Nishiwaki,R.Fujiki,H.,et al.: "Two significant aspects of microcystin-LR:specific binging and liver specificity" Cancer Lett.83. 283-289 (1994)
• [文献書誌] Ohta,T.,Fujiki,H.,et al.: "Nodularin,a potent inhibitor of protein phosphatases 1 and 2A,is a new envitonmental carcinogen in male F344 rat liver" Cancer Res.54. 6402-6406 (1994)
• [文献書誌] Kiguchi,K.,Fujiki,H.et al.: "Differential induction of apoptosis in human breast tumor cells by okadaic acid and related inhibitors of protein phosphatases 1 and 2A" Cell Growth & Differentiation. 5. 995-1004 (1994)
• [文献書誌] Yuasa,H.,Sugawara,M.,et al.: "Increase of labeling indices in gastrointestinal mucosae of mice and rats by compounds of the okadaic acid type" J.Cancer Res.Clin.Oncol.120. 208-212 (1994)
• [文献書誌] Noshida,H.,Suganuma,M.,et al.: "Inhibitory effects of (-)-epigallocatechin gallate on spontaneous hepatoma in C3H/HeNCri mice and human hepatoma-derived PLC-PRF-5 cel" Jpn.J.Cancer Res.85. 221-225 (1994)
• [文献書誌] Yokomatsu,H.,Suganuma,M.,et al.: "A new chemotherapeutic and chemopreventive agent for pancreatic cancer" Pancreas. 2. 526-530 (1994)
• [文献書誌] Sugawara,M.Fujiki,H.,et al.: "Anti-mutagenesis and Anti-carcinogenesis Mechanisms:III:Mechanisms of action of new anti-tumor promoters" Plenum Press,New York, 317-323 (1994)