細胞分化の決定と癌遺伝子の役割

• 研究課題/領域番号: 06281102
• 研究種目: 重点領域研究
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 帯刀 益夫 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (10099971)
• 研究分担者: 北村 幸彦 大阪大学, 医学部, 教授 (70028520) ; 井川 洋二 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (40085618) ; 西沢 誠 京都大学, 医学部, 助教授 (30192248) ; 山本 雅之 東北大学, 医学部, 講師 (50166823) ; 石井 俊輔 東北大学, 理化学研究所, 主任研究員 (00124785)
• 研究期間 (年度): 1994
• 研究課題ステータス: 完了 (1994年度)
• 配分額: 18,000千円 (直接経費: 18,000千円); 1994年度: 18,000千円 (直接経費: 18,000千円)
• キーワード: 癌遺伝子 / 細胞分化決定 / 転写制御

研究概要

本研究では種々の特色ある細胞分化系を用いて、その機能、局在性の異なるいくつかの癌遺伝子産物の細胞分化決定に果たす役割を分子レベルで解明することを目的としている。まず、核内癌源遺伝子産物としてのc-Mycが転写因子YY-1との結合を介して赤血球分化特異的遺伝子のエンハンサーの制御を行っていることが明らかとなった(帯刀)。また、赤血球特異的転写因子NF-E2がロイシンジッパー構造をもつp45とMaf癌原遺伝子産物の会合体であることを明らかにした(山本、西沢)。さらに、MybのNMRによる構造解析から、MybとNF-IL6との相互作用が示唆された(石井)。さらにPEBP2もα,β両サブユニットの会合により細胞内局在性や機能の調節を行っていることが明らかとなった (丸山)。そしてmyc遺伝子ファミリー(帯刀、北中)、myb遺伝子ファミリー(石井)、maf遺伝子ファミリー(西沢)、relファミリー(井上)の各メンバーが微妙な活性調節機構をもつことにより蛋白間相互作用を介して、多様な転写制御機能を示すことが本研究を通じて明らかとなった。
また細胞膜受容体としてのEpo受容体の活性型K-rasによるシグナル伝達活性制御の解析(井川)、受容体型癌遺伝子c-kitの突然変異体の詳細な解析(北村)から、受容体の構造と機能の理解に進展がみられた。さらに、血液細胞分化に伴うcdc2発現制御のE2Fによる制御機能が明らかとなり(大田)、癌遺伝子産物による細胞増殖分化の決定における機能の上から重要な接点ができたと思われる。

研究成果

• [文献書誌] Shoji,W.,Yamamoto,T.and Obinata,M.: "The helix-loop-helix protein Id inhibits differentiation of murine erythroleukemia cells." J.Biol.Chem.269. 5078-5084 (1994)
• [文献書誌] Kanei-Ishii,C.,Yasukawa,T.,Morimoto,R.I.and Ishii,S.: "c-Myb-induced trans-activation mediated by heat shock elements without sequence-specific DNA binding of c-Myb." J.Biol.Chem.269. 15768-15775 (1994)
• [文献書誌] Igarashi,K.,Kataoka,K.,Itoh,K.,Hayashi,N.Nishizawa,M.and Yamamoto,M.: "Regulation of transcription by dimerization of ertyhroid transcription factor NF-E2 p45 with small Maf proteins." Nature. 367. 568-572 (1994)
• [文献書誌] Kataoka,K.,Fujiwara,K.T.,Noda,M.and Nishizawa,M.: "MafB,a new Maf family transcription activator that can associate with Maf and Fos but not with Jun." Mol.Cell.Biol.14. 7581-7591 (1994)
• [文献書誌] Yamamura,Y.,Noda,M.,and Ikawa,Y.: "Activated Ki-Ras complements erythropoietin signaling in CTLL-2 cells,inducing tyrosine phosphorylation of a 160-kDa protein." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 91. 8866-8870 (1994)
• [文献書誌] Yamazaki,M.,Tsujimura,T.,Morii,E.,Isozaki,K.,Onoue,H.,Nomura,S., and Kitamura,Y.: "c-Kit gene is expressed by skin mast cells in embryos but not in puppies of W^<sh>/W^<sh> mice:age-dependent abolishment of c-kit gene expression." Blood. 83. 3509-3516 (1994)
• [文献書誌] Obinata,M.,Ohmori,Y.,Takada,S.and Shoji,W.: "Function of c-myc on erythroid differentiation and heme synthesis.in Regulation of heme protein synthesis." (Edited by H.Fujita)(AlphaMed Press,Dayton,U.S.A.), 9 (1994)