ジャクスタクリン機構を介した細胞膜結合型細胞増殖因子と癌細胞増殖

• 研究課題/領域番号: 06281236
• 研究種目: 重点領域研究
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 東山 繁樹 大阪大学, 医学部, 助手 (60202272)
• 研究分担者: 藤井 順逸 大阪大学, 医学部, 講師 (00222258)
• 研究期間 (年度): 1994
• 研究課題ステータス: 完了 (1994年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 1994年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
• キーワード: HB-EGF / オートクリン活性 / ジャクスタクリン活性 / EGF受容体 / CD9

研究概要

本年度は、膜結合型HB-EGF(proHB-EGF)のジャクスタクリン活性の発現機構を中心にproHB-EGFの膜タンパク質としての機能を解析し、さらに癌組織でのproHB-EGFの発現を検討し、以下の結果を得た。
1.膜結合型へパリン結合性EGF様増殖因(proHB-EGF)がジャクスタクリン増殖因子としての活性を発現するためには別の膜蛋白質CD9と複合体を形成することが必須であることを明らかにした。
2.proHB-EGFは、ジャクスタクリン増殖因子としてだけでなくジフテリア毒素受容体としても機能することを明らかにした。
3.proHB-EGFから分泌型HB-EGFへの変換はC-キナーゼを介する経路で制御されており、ホルボールエステル等によるC-キナーゼの活性化がproHB-EGFのジャクスタクリン因子からパラクリン因子への変換のスイッチであることを明らかにした。
4.ヒト癌組織でのproHB-EGFの発現と産生をノーザンブロット解析と免疫組織染色により討した結果、ヒト正常肝組織でのproHB-EGFの産生は極めて低いレベルであるのに対し、癌組織でのproHB-EGFの産生がきわめて高くなっていることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Iwamoto,R.: "Membrane protein DRAP 27/CD9 forms a complex with diphtheria toxin receptor and upregulates receptor number and diphtheria toxin sensitivity." EMBO J.13. 2322-2330 (1994)
• [文献書誌] Hashimoto,K.: "Heparin-binding EGF-like growthfactor is a autocrine growth factor for human keratinocytes." J.Biol.Chem.269. 20060-20066 (1994)
• [文献書誌] Inui,Y.: "Expression of heparin-binding EGF-like growth factor in human hepatocellular carcinoma." Gastroenterology. 107. 1799-1804 (1994)
• [文献書誌] Miyagama,J.: "Localization of heparin-bindingEGF-like growth factor in the smooth muscle cells and macrophages of human atherosclerotic plaques." J.Clin.Invest.95. 404-441 (1995)
• [文献書誌] Higashiyama,S.: "The membrane protein CD9/DRAP27 potentiates the juxtacrine growth factor activity of the membrane-anchored heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF)." J.Cell Biol.(in press.). (1995)
• [文献書誌] Goishi,K.: "Phorbol ester induces the rapidprocessing of cell surface heparin-binding EGF-like growth factor;conversionfrom juxtacrine to paracrine growth factor activity." Mol.Biol.Cell. (in press). (1995)