新規Ras GAP因子の構造と機能

• 研究課題/領域番号: 06281269
• 研究種目: 重点領域研究
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 国立精神・神経センター
• 研究代表者: 服部 成介 国立精神・神経センター, 神経研究所・診断研究部, 室長 (50143508)
• 研究期間 (年度): 1994
• 研究課題ステータス: 完了 (1994年度)
• 配分額: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 1994年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
• キーワード: Ras / GAP / PH

研究概要

Ras前がん遺伝子産物は細胞の増殖・分化における様々な局面において重要な役割を果たしている。RasのGTPアーゼ活性を促進することによりRasシグナル伝達系を負に制御する因子として、従来GAPおよびNF1の二種の因子が知られていたが、我々はGAPおよびNF1とは分子量および抗原性をことにする新しいGTPアーゼ活性促進因子の精製に成功した。さらに部分アミノ酸配列を基に新規GTPアーゼ活性促進因子の遺伝子を単離し、その全構造を決定した。
新規因子はその分子内部にRasのGTPアーゼ活性を促進する領域の他にリン脂質結合部位およびPHドメインを有しており、種々のシグナル伝達系によって制御され、かつシグナル伝達系間のクロストークに関与する可能性を示唆した。
Rasシグナル伝達系の制御機構を更に検討する過程で、新たなRas活性化因子の遺伝子クローニングを行ない、この因子が二つのアダプター因子に結合すること、酵母菌の中でRas活性化能を有することを示した。またHL-60細胞がマクロファージ様の細胞に分化する際にRasが活性化されること、Ras変異体がHL-60細胞の分化を抑制することから、HL-60細胞の分化過程にRasが必須であることを示した。

研究成果

• [文献書誌] Maekawa,M.et al.: "A novel mammalian Ras GTPase-activating protein which has phospholipid-binding and Btk homologous regions." Mol.Cell.Biol.14. 6879-6885 (1994)
• [文献書誌] Katagiri,K.et al.: "Tyrosine phosphorylation of GAP-associated proteins and activation of p21ras during monocytic differentiation of HL-60 cells by TPA." Blood.84. 1780-1789 (1994)
• [文献書誌] Kimura,K.et al.: "Neurite outgrowth of PC12 cells is suppressed by wortmannin,a specific inhibitor of phosphotidylinositol-3 kinase." J.Biol.Chem.269. 18961-18967 (1994)
• [文献書誌] Matsuda,M.et al.: "Crk protein binds to two guanine nucleotide-releasing proteins for Ras family and modulates nerve growth factorinduced activation of Ras in PC12 cells." Mol.Cell.Biol.14. 5495-5500 (1994)
• [文献書誌] Hashimoto,Y.et al.: "Different interactions of Grb2/Ash molecule with the NGF and EGF receptors in rat pheochromocytoma PC12 cells." Oncogene. 8. 869-875 (1994)
• [文献書誌] Tanaka,S.et al.: "C3G,a guanine nucleotide-releasing protein expressed ubiquitously,binds to the Src homology 3 domains of CRK and GRB2/ASH proteins." Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91. 3443-3447 (1994)