HPVによる発がんと抑制の研究

• 研究課題/領域番号: 06283219
• 研究種目: 重点領域研究
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 羽倉 明 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (00029779)
• 研究分担者: 中西 一吉 大阪大学, 微生物病研究所, 助手 (40273700) ; 近藤 玄 大阪大学, 遺伝情報実験施設, 助手 (40243258) ; 井上 寛一 大阪大学, 微生物病研究所, 助手 (30176440) ; 湯通堂 満寿男 大阪大学, 微生物病研究所, 助教授 (70135747) ; 井上 正樹 金沢大学, 医学部, 教授 (10127186)
• 研究期間 (年度): 1996
• 研究課題ステータス: 完了 (1996年度)
• 配分額: 51,000千円 (直接経費: 51,000千円); 1996年度: 17,000千円 (直接経費: 17,000千円); 1995年度: 17,000千円 (直接経費: 17,000千円); 1994年度: 17,000千円 (直接経費: 17,000千円)
• キーワード: ヒトパピローマウィルス / トランスジェニックマウス / がん遺伝子 / がん抑制遺伝子 / 子宮頚癌 / トランスフォーメーション / ヒトパピローマウイルス / 子宮頚がん / c-kit / SLF

研究概要

HPVE6E7遺伝子によるin vivo発がんの解析
Leydig細胞腫瘍好発系E6E7Tgマウス(HPVE6E7トランスジェニックマウス)を用い、腫瘍発生に対するp53遺伝子の役割につき検討し、HPVのE6E7遺伝子による発がんにはp53の不活性化に依存する系(例Tリンパ腫)と非依存性の系(例Leydig腫瘍)が存在する可能性を示唆する結果を得た。
Transformation抑制遺伝子の検索
1.ラット初代培養細胞(REF)中に存在が予想されるHPVE6E7遺伝子やv-srcなどによるtransformationを抑制する遺伝子の分離をサブトラクション法により試み、REF細胞で特異的に発現している21種類の遺伝子について検討し、12種類が未知遺伝子、残り9種類が既知遺伝子であることが分かった。上記既知遺伝子中、性状解析を行ったlumican遺伝子はH-ras遺伝子によるtransformationを抑制する結果を得た。
2.proteoglycanの一種であるsyndecan-1のm-RNA発現が調べた子宮頚癌由来のすべての細胞株で特異的に減少しており、syndecan-1遺伝子を過剰発現させると細胞増殖能や、軟寒天培地中でのコロニー形成能を抑制させることを見い出した。
3.v-srcやv-K-rasなどのがん遺伝子の発現によってdown regulateされる新しい遺伝子(drs)はこれらがん遺伝子によるtransformationに抑制的に働くことを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Pan.J.: "Isolation of a novel gene down-regulated by v-src" FEBS Letters. 383. 21-25 (1996)
• [文献書誌] Li,Q.: "Abrogation of c-kit/steel factor-dependent tumorigenesis by kinase defective mutants of the c-kit receptor:c-kit kinase defective mutants as candidates for cancer gene therapy tools" Cancer Research. 56. 4343-4346 (1996)
• [文献書誌] Inoue,H.: "Adhesion-dependency of serum-induced p42/p44 MAP kinase activation is released by retroviral oncogenes" Virology. 225. 223-226 (1996)
• [文献書誌] Shimakage,M.: "Increased sensitivity of EBNA2-transformed rat fibroblasts to ionizing radiation" Int.J.Cancer. 67. 612-615 (1996)
• [文献書誌] Kondoh,G.: "An in vivo model for receptor tyrosine kinase autocrine/paracrine activation: auto-stimulated KIT receptor acts as a tumor promoting factor in papillomavirus-induced tumorigenesis." Oncogene,. 10. 341-345 (1995)
• [文献書誌] Kondoh,G.: "Transgenic models for papillomavirus-associated multistep carcinogenesis." Intervirology. 38. 181-186 (1995)
• [文献書誌] Pan,J.: "Isolation of a novel gene down-regulated by v-src." FEBS Letters. (印刷中).
• [文献書誌] T.Inoue: "Correlation between tumorigenicity and expression levels or splicing patterns of transcripts of the human papillomavirus type 16E6 gene." Jap.J.Cancer Res.85. 357-363 (1994)
• [文献書誌] S.Kyo: "Regulation of early gene expression of human papillomavirus type 16 by inflammatory cytokines." Virology. 200. 130-139 (1994)
• [文献書誌] M.Yutsudo: "Involvement of human papillomavirus type 20 in Epidermodysplasia Verruciformis skin carcinogenesis." J.Clin.Microbiol.32. 1076-1078 (1994)
• [文献書誌] T.Sasagawa: "Cervical/vaginal dysplasias of the transgenic mice harbouring human papillomavirus type 16 E6-E7 genes." J.Gen.Virol.75. 3057-3065 (1994)
• [文献書誌] G.Kondoh: "Establishment and further characterization of a line of transgenic mice showing testicular tumorigenesis at 100% incidence." J.Urol.152. 2151-2154 (1994)
• [文献書誌] G.Kondoh: "An in vivo model for receptor tyrosine kinase autocrine/paracrine activation:autostimulated KIT receptor acts as a tumor promoting factor in papillomavirus-induced tumorigenesis." Oncogene. 10. 341-345 (1995)