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自己免疫性TSH受容体疾患の概念、成因および自己免疫機構の分析

研究課題

研究課題/領域番号 06454338
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 内分泌・代謝学
研究機関京都大学

研究代表者

森 徹  京都大学, 医学研究科, 教授 (40026894)

研究分担者 小杉 眞司  京都大学, 医学研究科, 助手 (50252432)
赤水 尚史  京都大学, 医学研究科, 助手 (20231813)
須川 秀夫 (須川 英夫)  京都大学, 医学研究科, 講師 (70162857)
研究期間 (年度) 1994 – 1996
研究課題ステータス 完了 (1996年度)
配分額 *注記
6,500千円 (直接経費: 6,500千円)
1996年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
1995年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
1994年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
キーワードTSH受容体 / 自己免疫疾患 / バセドウ病 / HLA / イムノグロブリン遺伝子 / TSH受容体抗体 / エピトープ / 自己免疫性TSH受容体疾患 / エピトープ分析 / 甲状腺機能低下症 / 自己免疫 / MHCクラスII抗原 / 自己免疫性甲状腺疾患 / HLA-DP / Tリンパ球受容体
研究概要

自己免疫性TSH受容体疾患の概念、成因および自己免疫機構について研究し、以下の成果を得た。
1.自己免疫性TSH受容体疾患の概念
RFLP法を用いたHLA分析で、バセドウ病と橋本病がDP領域に有意差があることを先に報告したが、ブロッキング抗体による低下症がバセドウ病の類縁であり、特発生機能低下症と著差を示すこと、バセドウ病甲状腺上皮にDPの強い発現を認めることから、自己免疫性TSH受容体疾患の概念を確立した。
2.成因
TSH受容体抗体産生機構を分析し、TおよびBリンパ球のエピトープの多様性を認めた。さらに、TSH受容体上のNo.355の近辺部位が受容体抗体産生に重要であること、この部位を削除したcDNAによって受容体の持続的活性化がおこることを認めた。この部位に合致する合成ペプチドを用いたモノクローナル抗体を作成し、刺激抗体およびブロッキング抗体が産生されることを認めた。
3.抗体イムノグロブリン遺伝子の解析
患者Bリンパ球のクローニングを行い、バセドウ病の刺激抗体とTSH結合阻害抗体が異なったリンパ球の産物であるこ、ブロッキング抗体による低下症では結合阻害抗体が全てブロック作用を示し、一部後者のみのクローンがあることを認めた。各々のイムノグロブリン遺伝子を解析し、さらに得られたV_H、V_Kをマウスミエローマ細胞に導入して、刺激抗体を人工的に作成し得た。
4.自己免疫機構の分析
本邦における自己免疫性TSH受容体疾患は、HLA-DPと関連が深く、これを介したTリンパ球活性化が示唆された。受容体抗体はNo. 355近辺部位が先ず感作され、次いでデタ-ミナントスプレディングがおこって刺激抗体やブロッキング抗体が産生されると推定された。

報告書

(4件)
  • 1996 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1995 実績報告書
  • 1994 実績報告書
  • 研究成果

    (56件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (56件)

  • [文献書誌] Ueda, Y.: "Immunoglobulin G that interferes with thyroid stimulating antibody measurements can be eliminated specifically by incubation with synthetic peptides corresponding to partial sequence of the human thyrotropin receptor." Thyroid. 3. 111-117 (1993)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inoue, D.: "Apparent genetic difference between hypothyroid patients with blocking-type thyrotropin receptor antibody and those without, as shown by restriction fragment length polymorphism analyses of HLA-DP loci." J. Clin. Endocrinol. Metab.77. 606-610 (1993)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mori, T.: "Recent progress in TSH receptor studies with a new concept of "autoimmune TSH receptor disease"" Endocrine J.41. 1-11 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kasagi, K.: "Metastatic thyroid cancer presenting as thyrotoxicosis : report of three cases" Clin. Endocrinol.40. 429-434 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shin, E.: "Variable regions of Ig heavy chain genes encoding antithyrotropin (TSH) receptor antibodies of patients with Graves' disease" J. Immunol.152. 1485-1492 (1994)

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  • [文献書誌] Okuda, J.: "Preparation and characterization of monoclonal antithyrotropin receptor antibodies (TSH-RAb) obtained from peripheral lymphocytes of hypothyroid patients with primary mtxedema" J. Clin. Endocrinol Metab.79. 1600-1604 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Li, H.: "Isolation of Epstein-Barr-virus-transformed lymphocytes producing IgG class monoclonal antibodies using a magnetic cell separator (MACS) : Preparation of thyroid-stimulating IgG antibodies from patients with Graves' disease" Biochem. Biophys. Res. Commun.207. 985-993 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ueda, Y.: "Thyroid-stimulating antibodies in sera from patients with Graves' disease are heterogeneous in epitope recognition" Eur. J. Endocrinol.132. 62-68 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Zhang, M-L.: "Constitutive activation of the thyrotropin receptor by deletion of a portion of the extracellular domain" Biochem. Biophys. Res. Commun.211. 205-210 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sugawa, H.: "Presence of heterogeneous thyroid-stimulating antibodies in sera from individual Graves' patients as shown by synthesized thyrotropin receptor peptide application : evidence showing two independent epitopes and a possible recognition of two epitopic regions by one antibody molecule." Eur. J. Endocrinol. 133. 283-293 (1995)

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  • [文献書誌] Akamizu, T.: "Establishment and characterization of an antihuman thyrotropin (TSH) receptor-specific CD4^* T cell line from a patient with Graves' disease : Evidence for multiple T cell epitopes on the TSH receptor including the transmembrance domai" Thyroid. 5. 259-264 (1995)

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  • [文献書誌] Akamizu, T.: "Molecular studies of thyrotropin (TSH) receptor and anti-TSH receptor antibodies" Endocrine J.42. 617-627 (1995)

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  • [文献書誌] Kosugi, S.: "TSH receptor and LH receptor, 1995" Endocrine J.42. 587-606 (1995)

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  • [文献書誌] Sugawa, H.: "Statistical analysis of functional region (s) of the TSH receptor" J Endocrinol Invest. 18. 710-717 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Akamizu, T.: "Molecular analysis of stimulatory anti-thyrotropin receptor antibodies (TSAbs) involved in Graves' disease : Isolation and reconstruction of antibody genes, and production of monoclonal TSAbs 1, 2" The Journal of Immunology. 3184-3152 (1996)

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  • [文献書誌] Kosugi, S.: "Review TSH receptor and LH receptor, 1996" Endocrine Journal. 43. 595-604 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mori, T.: "Genetic characterisics in Japanese patients with antoimmune thyroid disorders" 80 years of Hashimoto Disease, Ed, Nagataki, S., Mori, T., Torizuka, K., Proc. of International Hashimoto Symposium, Excepta Medica, Amsterdam,7 (1993)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sugawa, H.: "Production of clonal antithyroid stimulating hormone receptor antibody producing B cell lines using Esptein-Barr virus transformation" 80 years of Hashimoto Disease, Ed, Nagataki, S., Mori, T., Torizuka, K., Proc. of International Hashimoto Symposium, Excepta Medica, Amsterdam,5 (1993)

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  • [文献書誌] Akamizu, T.: "Ligand and autoantibody binding sites of thyrotropin receptor : site directed mutagenesis approach" Proc. of International Satellite Meeting,5 (1993)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ueda, Y.: "Immunoglobulin G that interferes with thyroid stimulating antibody measurements can be eliminated specifically by incubation with synthetic peptides corresponding to partial sequence of the human thyrotropin receptor." Thyroid. 3. 111-117 (1993)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inoue, D.: "Apparent genetic difference between hypothyroid patients with blocking-type thyrotropin receptor antibody and those without, as shown by restriction fragment length polymorphism analyzes of HLA-DP loci." J.Clin.Endocrinol.Metab.77. 606-610 (1993)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mori, T.: "Recent progress in TSH receptor studies with a new concept of "autoimmune TSH receptor disease"" Endocrine J.41. 1-11 (1993)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kasagi, K.: "Metastatic thyroid cancer presenting as thyrotoxicosis : report of three cases" Clin.Endorinol.40. 429-434 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shin, E,K.: "Variale regions of Ig heavy chain genes encoding antithyrotropin (TSH) receptor antibodies of patients with Graves'disease" J.Immunol.152. 1485-1492 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Okuda, J.: "Preparation and characterization of monoclonal antithyrotropin receptor antibodies (TSH-RAb) obtained from peripheral lymphocytes of hypothyroid patients with primary myxedema" J.Clin.Endocrinol.Metab.79. 1600-1064 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Li, H.: "Isolation of Epstein-Barr-virus-transformed lymphocytes producing IgG class monoclonal antibodies using a magnetic cell separator (MACS) : Preparation of thyroid-stimulating IgG antibodies from patients with Graves'disease" Biochem.Biophys.Res.Commun.207. 985-993 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ueda, Y.: "Thyroid-stimulating antibodies in sera from patients with Graves'disease are heterogeneous in epitope recognition" Eur.J.Endocrinol.132. 62-68 (1995)

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    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Zhang, M-L.: "Constitutive activation of the thyrotropin receptor by deletion of a portion of the extracellular domain" Biochem.Biophys.Res.Commun.211. 205-210 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sugawa, H.: "Presence of heterogeneous thyroid-stimulating antibodies in sera from individual Graves'patients as shown by synthesized thyrotropin receptor peptide application : evidence showing two independent epitopes and a possible recognition of two epitopic regions by one antibody molecule." Eur.J.Endocrinol.133. 283-293 (1995)

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    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Akamizu, T.: "Establishment and characterization of an antihuman thyrotropin (TSH) receptor-specific CD4^+ T cell line from a patient with Graves'disease : Evidence for multiple T cell epitopes on the TSH receptor including the transmembranmce domain" Thyroid. 5. 259-264 (1995)

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    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Akamizu, T.: "Molecular studies of thyrotropin (TSH) receptor and anti-TSH receptor antibodies" Endocrine.J.42. 617-627 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kosugi, S.: "TSH receptor and LH receptor, 1995" Endocrine.J.42. 587-606 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sugawa, H.: "Statistical analysis of functional region (s) of the TSH receptor" J.Endocrinol.Invest.18. 710-717 (1995)

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    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Akamizu, T.: "Molecular analysis of stimulatory anti-thyrotropin receptor antibodies (TSAbs) involved in Graves'disease : Isolation and reconstruction of antibody genes, and production of monoclonal TSAbs 1,2" The Journal of Immunology. 43. 595-604 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kosugi, S.: "Review TSH receptor and LH receptor, 1996" Endocrine Journal. 43. 595-604 (1995)

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    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mori, T.: Genetic characterisics in Japanese patients with antoimmune thyroid disorders. 80 years of Hashimoto Disease, Ed, Nagataki, S., Mori, T., Torizuka, K., Proc.of international Hashimoto Symposium, Excepta Medica, Amsterdam, 7 (1993)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sugawa, H.: Production of clonal antithyroid stimulating hormone receptor antibody producing B cell lines using Esptein-Barr virus transformation. 80 years of Hashimoto Disease, Ed, Nagataki, S., Mori, T., Torizuka, K., Proc.of international Hashimoto Symposium, Excepta Medica, Amsterdam, 5 (1993)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Akamizu, T.: Ligand and autoantibody binding sites of thyrotropin receptor : site directed mutagenesis approach. 80 years of Hashimoto Disease, Ed, Nagataki, S., Mori, T., Torizuka, K., Proc.of international Hashimoto Symposium, Excepta Medica, Amsterdam, Proc.of International Satellite Meeting, 5 (1993)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kosugi S.,Mori T.: "Cysteine-699,a possible palmitoylation site of the thyrotropin receptor,is not crucial for cAMP or phosphoinositide signaling but is necessary for full surface expression." Biochem.Biophys.Res.Commun.221. 636-640 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Sugawa H.,Mori T.et al: "Statistical analysis of functional region (s) of the TSH receptor." J Endocrino Invest. 18. 710-717 (1995)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Kosugi S.,Mori T.: "Constitutive activation of the Thyrotropin receptor by mutating CYS-636 in the sixth transmembrane segment." Biochem.Biophys.Res.Commun.222. 713-717 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Akamizu T.,Mori T.et al: "Molecular analysis of stimulatory anti-thyrotropin receptor antibodies (TSAbs) involved in Graves' disease : Isolation and reconstruction of antibody genes,and production of monoclonal TSAbs 1,2." The Journal of Immunology. 3148-3152 (1996)

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      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Kosugi S.,Mori T.,Andrew S.: "The role of Asp578 in maintaining the inactive conformation of the human Iutropin/choriogonadotropin receptor." The Journal of Biological Chemistry. 271(50). 31813-31817 (1996)

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      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Kosugi S.,Sugawa H.,Mori T.: "Review TSH receptor and LH receptor,1996" Endocrine Journal. 43(6). 595-604 (1996)

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      1996 実績報告書
  • [文献書誌] 奥田譲治: "Preparation and characterization of monocloral amtithyrotropion receptor antiboclodies(TSH-RAb) obtained from peripheral lymphocytes of hypothyroid patien ts with primary myxedem" J. Clin, Endocrinol. Metab.79. 1600-1604 (1994)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Li Hua: "Isolation of Epstein-Baw-Virus-trunsformed lymphocytes producing IgG class monoclonal antibodies using a Magnetic Cell Separator(MACS): Preparation of thyroid-stinalating IgG antibodies from Patients with Graues' disease." Biochem. Biphys. Res. Commum,. 207(3). 985-993 (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Zhang Mei-Luo: "Constitutive activation of the thyrotropin veceptor by deletion of a portion of the extracellular domain." Biochem. Biophys. Res.Commum.211(1). 205-210 (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] 赤水 尚史: "Establishwent of characterrization of an Antihuman Thyrotropin(TSH) Receptor-Specific CD_4^+ T Cell Line frama Patient with Graves' Disease: Evidenco for Multiple T cell Epitopes on the TSH Receptor Including the Transmembrance Domain" THYROID. 5(4). 259-264 (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] 須川秀夫: "Thyroid-stimulating antibodies in sera from patients with Graves' disease are heterogeneous in epito pe vecogaition" Eur. J. Endocrinology. 132. 62-68 (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] 須川秀夫: "Presence of heterogeneous thyroid-Stimulating antibodies in sera from individual Graves' patients as shown by Synthesized thyrotropin receptor peptide application: evidence showing two independent epitopes and a possible recogntion of two epitopic regions by are antibody mdecale." Eur. J. Endocrinology. 133. (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Shin,E.K.: "Variable-regions of immunoglobulin heavy-chain genes encoding anti-thyrotropin(TSH)receptor antibodies of patients with Graves'disease." J.Immunol.152. 1485-1492 (1994)

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      1994 実績報告書
  • [文献書誌] 奥田譲治: "Preparation and characterizationof monoclonal antithyrotropin receptor antibodies (TSH-RAb)obtained from peri-pheral lymphocytes of hypothyroid patients with primary myxedema." J.Clin.Endocrinol.Metab.79. 1600-1604 (1994)

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      1994 実績報告書
  • [文献書誌] 中村紀彦: "Heterogeneity and diversity of IgM and IgG lupus anticoagulants in an individual with systemic lupus erythematosus." Biochem.Biophys.Res.Commun.203. 1789-1794 (1994)

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      1994 実績報告書
  • [文献書誌] 小杉眞司: "Constitutive activation of cycli-c AMP but not phosphatidylinositol signaling caused by four mutations in the 7th transmembrane helix of the humanthyrotropin receptor." FEBS Letters. 356. 291-294 (1994)

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      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Li,H.: "Isolation of Epstein-Barr virus-transformed lymphocytes producing IgGclass monoclonal antibodies using a Magnetic Cell Separator(MACS):Preparation of thyroid-stimulating IgG antibodies from patients with Graves'disease." Biochem.Biophys.Res.Commun.(in press). (1995)

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  • [文献書誌] 田泰行: "Thyroid stimulating antibodies in sera from Graves'patients are heterogeneous in epitope recognition as sho-wn by synthetic hTSH receptor peptide-s." Eur.J.Endocrinol.(in press). (1995)

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      1994 実績報告書

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公開日: 1994-04-01   更新日: 2021-10-18  

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