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転移性骨腫瘍の成立機序の解明とその予防・治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 06454343
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 内分泌・代謝学
研究機関(財)癌研究会

研究代表者

尾形 悦郎  癌研究所, 部長 (70013761)

研究分担者 高橋 俊二  癌化学療法センター, 研究員 (90221358)
関根 今生  癌研究所, 研究員 (10134602)
松本 俊夫  東京大学, 医学部, 講師 (20157374)
研究期間 (年度) 1994 – 1996
研究課題ステータス 完了 (1996年度)
配分額 *注記
6,900千円 (直接経費: 6,900千円)
1996年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
1995年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
1994年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
キーワード骨転移 / インテグリン / 骨吸収 / 破骨細胞 / アネキシン / ビスフォスフォネート / 骨代謝マーカー / 細胞接着 / 骨形成 / アネキシンII / 骨基質
研究概要

癌の骨転移の成立機序を解明し、その予防・治療法を開発する目的で検討を行い、以下の成績を得た。
1.腫瘍細胞の骨基質および骨間質細胞への接着機構の検討:骨転移能を持つ腫瘍細胞の多くがα4β1インテグリンを発現し、骨髄間質細胞(BMSC)はα4β1インテグリンと結合するVCAM-1を構成的に発現する。我々は、抗VCAM-1或いは抗α4β1インテグリン抗体により黒色腫細胞株B16のBMSCとの接着が抑制されると共にB16との接着によるBMSCの分化抑制が阻害されることを見出した。更に、B16との接着がBMSCにより支持される破骨細胞形成を促進し、これは上記の抗体の何れによっても抑制されることが明らかとなった。以上の成績から、腫瘍細胞とBMSCとのα4β1インテグリンとVCAM-1を介する細胞間接着が、骨転移の成立、骨芽細胞分化の抑制と共に破骨細胞形成の促進による骨吸収の亢進にも関与する可能性が示された。
2.腫瘍細胞による骨吸収の促進におけるannexin IIの役割の検討:破骨細胞形成因子としてヒトannexin II cDMAをcloningし、これを過剰発現する乳癌細胞株を樹立した。また、annexin IIのantisense plasmidをtransfectしannexin IIの発現を阻害した乳癌細胞株の樹立にも成功した。これらの細胞株を骨髄細胞と共培養し、破骨細胞形成と骨吸収能に及ぼす影響を検討することにより、腫瘍が産生するannexin IIが転移巣での骨吸収に及ぼす影響の解析が可能となるものと思われる。
3.骨転移が骨代謝動態に及ぼす変化の臨床的検討:強力な骨吸収抑制薬であるビオフォスフォネートが骨転移の進展に及ぼす影響を検討した。骨代謝マーカーで評価した骨吸収の抑制効果と腫瘍マーカーで評価した転移巣の進展度との間には相関が認められ、骨吸収の抑制が骨転移の進展抑制効果も示す可能性が明らかとなった。

報告書

(4件)
  • 1996 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1995 実績報告書
  • 1994 実績報告書
  • 研究成果

    (60件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (60件)

  • [文献書誌] Yamashita,N.,Ogata,E.,etal: "Inhibition of inwardly rectifying K^+ current by external Ca^<2+> ions in freshly isolated rabbit osteoclasts." J.Physiol.480. 217-224 (1994)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fukumoto,S.,Ogata,E.,etal.: "Treatment of Malignancy-Associated Hypercalcemia with YM175,a New Bisphosphonate : Elevated Threshold for Parathyroid Hormone Secretion in Hypercalcemic Patients." J.Clin.Endocrinol.Metabol.79. 165-170 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takahashi,S.,etal.: "Cloning and Identification of Annexin II as an Autocrine/Paracrine Factor that Increases Osteoclast Formation and Bone Resorption." J.Biol.Chem.269. 28696-28701 (1994)

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  • [文献書誌] Takahashi,S.,etal.: "Downregulation of Calcitonin Receptor mRNA Expression by Calcitonin during Human Osteoclast-like Cell Differentiation." J.Chin.Invest.95. 167-171 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamato,H.,Ogata,E.,etal.: "In vivo evidence for progressive activation of parathyroid hormone-related peptide gene transcription with tumor growth and stimulation of osteoblastic bone formation at an early state of humoral hypercalcemia of cancer." J.Bone Miner.Res.10(1). 36-44 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ikeda,K.,Ogata,E.,etal.: "Parathyroid hormone-related peptide in hypercalcemia associated with a adult T cell leukemia/Iymphoma : Molecular and cellular mechanism of parathyroid hormone-related peptide overexpression in HTLV-1-infected T cells." Miner.Electrol.Metab.21. 166-170 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Koizumi,M.,Ogata,E.,etal: "Bone metabolic markers in bone metastasis." J.Cancer Res.Clin.Oncol.121. 542-548 (1995)

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  • [文献書誌] Takeuchi,T.,Matsumoto,T.,etal: "Relationship between actions of transforming growth factor (TGF)-b and cell surface expression of its receptors in clonal osteoblastic cells." J.Cell.Physiol.162(3). 315-321 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takahashi,K.,Matsumoto,T.,etal.: "Parathyroid hormone-related peptide as a locally produced vasorelaxant : Regulation of its mRNA by hypertension in rats." Biochem.Biophys.Res.Commun.208(1). 447-455 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hata,K.,Matsumoto,T.,etal: "Assay of serum pyridinoline : A potential marker for bone resorption." Clinica Chimica Acta. 235. 221-227 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takahashi,S.,etal.: "Development and Characterization of a Human Marrow Stromal Cell Line That Enhances Osteoclast-like Cell Formation." Endocrinology. 136(4). 1441-1449 (1995)

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  • [文献書誌] Fujita,H.,Ogata,E.,etal: "Activation of Cl-channels by extracellular Ca^<2+> in freshly isolated rabbit osteoclasts." J.Cell.Physiol.169(4). 217-225 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakayama,K.,Ogata,E.,etal: "Differences in bone and vitamin D metabolism between primary hyperparathyroidisrn and malignancy-associated hypercalcemia." J.Clin.Endocrinol.Metab.81(2). 607-611 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fukumoto,S.,Ogata,E.,etal: "Absence of mutations in parathyroid hormone (PTH) /PTH-related protein receptor cDNA in patients with psuedohypoparathyroidism type Ib." J.Clin.Endocrinol.Metab.81(7). 2554-2558 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Koizumi,M.,Ogata,E.: "Bisphosphonate Effect on Bone Scintigraphy." J.Nucl.Med.37(2). 401- (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Koizumi,M.,Ogata,E.,etal.: "Efficacy of YM-175,a New Bisphosphonate in the Treatment of Metastatic Bone Tumor from Breast Cancer and Its Effect on Scintigraphy." Int.J.Clin.Oncol.1. 18-22 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Chung,U..I.,Ogata,E.,etal.: "The Interaction between Ku Antigen and REFl Protein Mediates Negative Gene Regulatory by Extracellular Calcium." J.Biol.Chem.271(15). 8593-8598 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Chen,J.T.,Ogata,E.,etal.: "Serum N-Terminal Osteocalcin Is a Good Indicator for Estimating Responders to Hormone Replacement Therapy in Postmenopausal Women." J.Bone Miner.Res.11(11). 1784-1792 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Maeda,H.,Ogata,E.,etal.: "Correlation between bone metabolic markers and bone scan in prostatic cancer." J.Urolog.157. 539-543 (1997)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ogata,E.: "The Potential Use of Vitamin D Analogs in the Treatment of Cancer." Calcif.Tissue Int.60. 130-133 (1997)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fuse,H.,Ogata,E.,etal.: "A new synthesic steroid,osaterone acetate (TZP-4238),increases cortical bone mass and strength by enhancing bone formation in ovariectomized rats." J.Bone Miner.Res.12(4). 590-597 (1997)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamashita, N., Ishii, T., Ogata, E., Matsumoto, T.: "Inhibition of inwardly rectifying K^+ current by external Ca^<2+> ions in freshly isolated rabbit osteoclasts." J.Physiol.480(2). 217-224 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fukumoto, S., Matsumoto, T., Takabe, K., Onaya T., Eto, S., Nawata, H., Ogata, E.: "Treatment of Malignancy-Associated Hypercalcemia with YM175, a New Bisphosphonate : Elevated Threshold for Parathyroid Hormone Secretion in Hypercalcemic Patients." J.Clin.Endocrinol.Metab.79(1). 164-170 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takahashi, S., Reddy, S.V., Chirgwen, J.M., Devlin, R., Haipek, C., Anderson, J., Roodman, G.D.: "Cloning and Identification of Annexin II as an Autocrine/Paracrine Factor that Increases Osteoclast Formation and Bone Resorption." J.Biol.Chem.269. 28696-28701 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takahashi, S., Golding, S., Katz, M., Hilsenbeck, S., Williams, R., Roodman, G.D.: "Downregulation of Calcitonin Receptor mRNA Expression by Calctonin during Human Osteoclast-like Cell Differentiation." J.Clin.Invest.95. 167-171 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamato, H., Nagai, Y., Inoue, D., Ohnishi, Y., Ueyama, Y., Ohno, H., Matsumoto, T., Ogata, E., Ikeda, K.: "In vivo evidence for progressive activation of parathyroid hormone-related peptide gene transcription with tumor growth and stimulation of osteoblastic bone formation at an early state of humoral hypercalcemia of cancer." J.Bone Min.Res.10(1). 36-44 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ikeda, K., Inoue, D., Okazaki, T., Kikuchi, T., Ogata, E., Matsumoto, T.: "Parathyroid hormone-related peptide in hypercalcemia associated with a adult T cell leukemia/lymphoma : Molecular and cellular mechanism of parathyroid hormone-related peptide overexpression in HTLV-1-infected T cells." Miner.Electrolyte Metab.21. 166-170 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Koizumi, M., Yamada, Y., Takiguchi, T., Nomura, E., Furukawa, M., Kitahara, T., Yamashita, T., Maeda, H., Takahashi, S., Aiba, K., Ogata, E.: "Bone metabolic markers in bone metastasis." J.Cancer Res.Clin.Oncol.121. 542-548 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takeuchi, Y., Fukumoto, S., Matsumoto, T.: "Relationship between actions of transforming growth factor (TGF)-b and cell surface exxpression of its receptors in clonal osteoblastic cells." J.Cell Physiol.162(3). 315-321 (1995)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takahashi, K., Inoue, D., Ando, K., Matsumoto, T., Ikeda, K., Fujita, T.: "Parathyroid hormone-related peptide as a locally produced vasorelaxant : Regulation of its mRNA by hypertension in rats." Biochem.Biophys.Res.Commun.208(1). 447-455 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hata, K., Miura, M., Fukumoto, S., Matsumoto, T.: "Assay of serum pyridinoline : A potential marker for bone resorption." Clinica Chimica Acta. 235. 221-227 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takahashi, S., Reddy, S.V., Dallas, M., Devlin, R., Chou, J.Y., Roodman, G.D.: "Deveiopment and Characterization of a Human Marrow Stromal Cell Line That Enhances Osteoclast-like Cell Formation." Endocrinology. 136(4). 1441-1449 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Koizumi, M., Ogata, E.: "Bisphosphonate Effect on Bone Scintigraphy." J.Nucl.Med.37(2). 401 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakayama, K., Fukumoto, S., Takeda, S., Takeuchi, Y., Ishikawa, T., Miura, M., Hata, K., Hane, M., Tamura, Y., Tanaka, Y., Kitaoka, M., Obara, T., Ogata, E., Matsumoto, T.: "Differences in bone and vitamin D metabolism between primary hyperparathyroidism and malignancy-associated hypercalcemia." J.Clin.Endocrinol.Metab.81(2). 607-611 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Koizumi, M., Sekine, H., Aoki, M., Hayashi, S., Yamashita, T., Oyamada, H., Ogata, E.: "Efficacy of YM-175, a New Bisphosphonate in the Tretment of Metastatic Bone Tumor from BreastCancer and Its Effect on Scintigraphy." Int.J.Clin.Oncol.1. 18-22 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Chung, U.-I., Igarashi, T., Nishishita, T., Iwanari, H., Iwamatsu, A., Suwa, A., Mimori, T., Hata, K., Ebisu, S., Ogata, E., Fujita, T., Okazaki, T.: "The Interaction between Ku Antigen and REF1 Protein Mediates Negative Gene Regulatory by Extracellular Calcium." J.Biol.Chem.271(15). 8593-8598 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Chen, J.-T., Hosoda, K., Hasumi, K., Ogata, E., Shiraki M.: "Serum N-Terminal Osteocalcin Is a good Indicator for Estimating Responders to Hormone Replacement Therapy in Postmenopausal Women." J.Bone Miner.Res.11(11). 1784-1792 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fukumoto, S., Suzawa, M., Takeuchi, Y., Kodama, Y., Nakayama, K., Ogata, E., Matsumoto, T., Fujita, T.: "Absence of mutations in parathyroid hormone (PTH)/PTH-related protein receptor cDNA in patients with psuedohypoparathyroidism type Ib." J.Clin.Endocrinol.Metab.81(7). 2554-2558 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fujita, H., Matsumoto, T., Kawashima, H., Ogata, E., Fujita, T., Yamashita, N.: "Activation of Cl-channels by extracellular Ca^<2+> in freshly isolated rabbit osteoclasts." J.Cell Biol.169. 217-225 (1996)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Maeda, H., Koizumi, M., Yoshimura, K., Yamauchi, T., Kawai, T., Ogata, E.: "Correlation between bone metabolic markers and bone scan in prostatic cancer." J.Urolog.157. 539-543 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ogata, E.: "The Potential Use of Vitamin D Analogs in the Tratment of Cancer." Calcif.Tissue Int.60. 130-133 (1997)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fuse, H., Fukumoto, S., Sone, H., Miyata, Y., Saito, T., Nakayama, K., Takahashi, H., Matsumoto, T., Ogata, E.: "A New Synthetic Steroid, Osaterone Acetate (TZP-4238), Increases Cortical Bone Mass and Strength by Enhancing Bone Formation in Overiectomized Rats." J.Bone Min.Res.12(4). 590-597 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakayama,K.: "Differences in bone and vitamin D metabolism between primary hyperparathyroidism and malignancy-associated hypercalcemia." J.Clin.Endocrinol.Metab.81(2). 607-611 (1996)

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      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Fukumoto,S: "Absence of mutations in parathyroid hormone (PTH) /PTH-related protein receptor cDNA in patients with psuedohypoparathyroidism type Ib." J.Clin.Endocrinol.Metab.81(7). 2554-2558 (1996)

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      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Fujita,H.: "Activation of C1-channels by extracellular Ca^<2+> in freshly isolated rabbit osteoclasts." J.Cell Physiol.169(4). 217-225 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Fuse,H.: "A new synthesic steroid,osaterone acetate (TZP-4238),increases cortical bone mass and strength by enhancing bone formation in ovariectomized rats." J.Bone Mineral Res.12(4)(in press). (1997)

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      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Yamato H.: "In vivo evidence for progressive activation of parathyroid hormone-related peptide gene transcription with tumor growth and stimulation of osteoblastic bone formation at an early state of humoral hypercalcemia of cancer." Journal of Bone and Mineral Research.10 (1). 36-44 (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Ikeda K.: "Parathyroid hormone-related peptide in hypercalcemia associated with a adult T cell leukemia/lymphoma : Molecular and cellular mechanism of parathyroid hormone-related peptide overexpression in HTLV-1-infected T cells." Mineral and Electrolyte Metabolism.21. 166-170 (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Nakayama K.: "Differences in bone and vitamin D metabolism between primary hyperparathyroidism and malignancy-associated hypercalcemia." Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.81 (2). 607-611 (1996)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Koizumi M.: "Bone metabolic markers in bone metastasis." Journal of Cancer Research and Clinical Oncology.121. 542-548 (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Takeuchi Y.: "Relationship between actions of tranforming growth factor (TGF) -b and cell surface expression of its receptors in clonal osteoblastic cells." Journal of Cellular Physiology.162 (3). 315-321 (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Takahashi K.: "Parathyroid hormone-related peptide as a locally produced vasorelaxant:Regulation of its mRNA by hypertension in rats." Biochemical and Biophysical Research COmmunications.208 (1). 447-455 (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Hata K.: "Establishment of a method for the determination of serum pyridinoline:A potential new marker for bone resorption." Clinica Chimica Acta.235. 221-227 (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Takeuchi Y.: "Differentiation and cell-surface expression of transforming growth factor-β receptors are regulated by interaction with matrix collagen in murine osteoblastic cells." Journal of Biological Chemistry. (in press). (1996)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Takahashi S.: "Cloning and Identification of Annexin II as an Autocrine/Paracrine Factor that Increase Osteoclast Formation and Bone Resorption." Journal of Biological Chemistry. 269 (46). 28696-28701 (1994)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Takahashi S.: "Development and Characterization of a Human Marrow Stromal Cell Line That Enhances Osteoclast-like Cell Formation." Endocrinology. 136 (4). 1441-1449 (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Naohide Yamashita,et al.: "Inhibition of inwardly rectifying K^+ current by external Ca^<2+> ions in freshly isolated rabbit osteoclasts." J.Physiol.480. 217-224 (1994)

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      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Seiji Fukumoto,et al.: "Treatment of Malignancy-Associated Hypercalcemia with YM175,a New Bisphosphonate:Elevated Threshold for Parathyroid Hormone Secretion in Hypercalcemic Patients." J.Clin.Endocrinol.Metabol.79. 165-170 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Shunji Takahashi,et.al.: "Cloning and Identification of Annexin II as an Autocrine/Papacrine Factor that Increases Osteoclast Formation and Bone Resorption." J.Biol.Chem.269. 28696-28701 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Shunji Takahashi,et.al.: "Downregulation of Calcitonin Receptor mRNA Expression by Calcitonin during Human Osteoclast-like Cell Differentiation." J.Clin.Invest.95. 167-171 (1995)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書

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公開日: 1994-04-01   更新日: 2016-04-21  

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