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新規降圧ホルモン“アドレノメデュリン"の発現,分泌調節機序と受容体解析

研究課題

研究課題/領域番号 06454344
研究種目

一般研究(B)

配分区分補助金
研究分野 内分泌・代謝学
研究機関国立循環器病センター

研究代表者

寒川 賢治  国立循環器病センター研究所, 生化学部, 部長 (00112417)

研究分担者 児島 将康  国立循環器病センター研究所, 生化学部, 室長 (20202062)
研究期間 (年度) 1994 – 1995
研究課題ステータス 完了 (1995年度)
配分額 *注記
7,300千円 (直接経費: 7,300千円)
1995年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
1994年度: 5,700千円 (直接経費: 5,700千円)
キーワードアドレノメデュリン(AM) / 血管拡張性ペプチド / 循環器疾患 / cAMP / サイトカイン / エンドトキシンショック / 血管内皮細胞(EC) / 血管平滑筋細胞(VSMC) / 降圧ペプチド / 発現,分泌調節機序 / 培養血管内皮細胞(EC) / 培養血管び平滑筋細胞(VSMC) / 循環ホルモン / 局所因子 / 受容体解析
研究概要

アドレノメデュリン(AM)は、ヒト褐色細胞腫より発見された血管拡張性の新しい降圧ペプチドであり、その構造よりカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)ファミリーに属する。AMのmPNAは、副腎髄質のみならず心臓,肺,腎臓などの広範囲の組織でかなりの量の発現が見られる。AMによる新しい循環調節機序解明のため、我々は本研究において、AMの発現及び分泌調節との受容体解析を行い、以下のような成果を得た。
AMに特異的なラジオイムノアッセイ法により、AMが循環血中に存在すること、循環器疾患患者の血中AM濃度は健常者に比べて高値を示すことを明らかにした。また、培養血管内皮細胞(EC)及び血管平滑筋細胞(VSMC)が多量のAMを産生し、ラットEC及びVSMCにおける遺伝子発現は副腎よりもはるかに多いこと、さらに血管組織にもmRNA発現が見られることを明らかにした。
エンドトキシンショック誘発因子ある腫瘍壊死因子(TNF),インターロイキン-1及びリポポリサッカライドは、VSMC及びECにおけるAM産生と遺伝子発現の最も強力な刺激因子であることを明らかにした。また、エンドトキシンショックモデルとしてラットにLPS(5mg/kg)を静注すると、血中AM濃度はコントロールの20倍にも増加し、またAM遺伝子発現は、検討したほぼ全ての組織でかなりの増加が見られた。これらの結果は、AMがエンドトキシンショック時に血管拡張因子として血圧調節に関与している可能性を示すものである。
VSMC及びECにおけるAM受容体についての検討を行った。AM及びCGRPは、VSMCとECにおいて、それらの受容体を介して細胞内cAMPを増加させた。VSMCにおけるAM及びCGRPのcAMPを増加活性は、CGRPアンタゴニストであるCGRP-(8-37)によって両者とも抑制された。一方、CGRP-(8-37)は、ECにおけるCGRPの作用も抑制したが、AMのcAMP増加作用には全く影響を与えなかった。これらの知見は、AM受容体は少なくても2種類存在し、一つはAMにのみ特異的であり、もう一方はAMとCGRPの両者に共有されるものであることを示唆する。さらに、AMの作用機序の解析により、AMによる心血管系の調節にはcAMPに加えNOを介する機序の存在も示唆する結果を得た。
以上の結果は、血管のトーヌス調節において、AMによる局所調節系が存在することを示唆するものである。

報告書

(3件)
  • 1995 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1994 実績報告書
  • 研究成果

    (55件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (55件)

  • [文献書誌] Ishizaki Y., et al.: "Adrenomedullin stimulates cyclic AMP formation in rat vascular smooth muscle cells." Biochem. Biophys. Res. Commun.200. 642-646 (1994)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ishimitsu t., et al.: "Plasma levels of adrenomedullin, a newly identified hypotensive peptide, in patients with hypertension and renal failure." J. Clin. Invest.94. 2158-2161 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shimekake Y., et al.: "Adrenomedullin stimulates two signal transduction pathways, cAMP accumulation and Ca^<2+> Mobilization. in bovine aortic endothelial cells." J. Biol. Chem.270. 4412-4417 (1995)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sugo S., et al.: "Interleukin-1, tumor necrosis factor and lipopolysaccharide additively stimulate production of adrenomedullin in vascular smooth muscle cells." Biochem. Biophys. Res. Commun.207. 25-32 (1995)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shimosawa T., et al.: "Proadrenomedullin N-terminal 20 peptide, a new product of the adrenomedullin gene, inhibits peripheral sympathetic nerve activities." J. Clin. invest.96. 1672-1676 (1995)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shoji H., et al.: "Endotoxin markedly elevates plasma concentration and gene transcription of adrenomedullin in rat." Biochem. Biophys. Res. Commun.215. 531-537 (1995)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 中尾一和,寒川賢治 編(分担)寒川賢治 他: "ナトリウム利尿ペプチドファミリー(分担)ANPとその役割" 講談社, 204 (1995)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 藤田敏郎 編(分担)寒川賢治 他: "メディカル用語ライブラリー 高血圧(分担)アドレノメデュリンとPAMP" 羊土社, 211 (1995)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Ichiki, K.Kitamura, K.Kangawa, M.Kawamoto, H.Matsuo, T.Eto: "Distribution and characterization of immunoreactive adrenomedullin in human tissue and plasma." FEBS Lett.338. 6-10 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Kitamura, K.Kangawa, M.Kawamoto, Y.Ichiki, J.Sakata, H.Matsuo, T.Eto: "Discovery of a novel hypotensive peptide "adrenomedullin" : identification and cDNA cloning." In "Peptide Chemistry 1993" : Ed.Y.Okada (Protein Research Foundation, Osaka, 1994).

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Kitamura, K.Kangawa, M.Kojima, Y.Ichiki, H.Matsuo and T.Eto: "Complete amino acid sequence of porcine adrenomedullin and cloning of cDNA encoding its precursor." FEBS Lett.338. 306-310 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Kitamura, Y.Ichiki, M.Tanaka, M.Kawamoto, J.Emura, S.Sakakibara, K.Kangawa, H.Matsuo, T.Eto: "Immunoreactive adrenomedullin in human plasma." FEBS Lett.341. 288-290 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Ishizaka, Y.Ishizaki, M.Tanaka.K.Kitamura, K.Kangawa, N.Minamino, H.Matsuo, T.Eto: "Adrenomedullin stimulates cyclic AMP formation in rat vascular smooth muscle cells." Biochem.Biophys.Res.Commun.200. 642-646 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Sugo, N.Minamino, K.Kangawa.K.Miyamoto, K.Kitamura, J.Sakata, T.Eto, H.Matsuo: "Endothelial cells actively synthesize and secrete adrenomellin." Biochem.Biophys.Res.Commun.201. 1160-1166 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] F.Katoh, H.Niina, K.Kitamura, Y.Ichiki, Y.Yamamoto, K.Kangawa, T.Eto, A.Wada: "Ca-dependent cosecretion of adrenomedullin and catecholamines mediated by nicotinic receptors in bovine cultured adrenal medullary cells." FEBS Lett.348. 61-64 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Washimine, K.Kitamura, Y.Ishiki, Y.Yamamoto, K.Kangawa, H.Matsuo, T.Eto: "Immunoreactive proadrenomedullin N-terminal 20 peptide in human tissue, plasma and urine." Biochem.Biophys.Res.Commun.202. 1081-1087 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Kitamura, K.Kangawa, Y.Ishiyama, H.Washimine, Y.Ichiki, M.Kawamoto, N.Minamino, H.Matsuo, T.Eto: "Identification and hypotensive activity of proadrenamedullin N-terminal 20 peptide (PAMP)." FEBS Lett.351. 35-37 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Ishimitsu, M.Kojima, K.kangawa, J.Hino, H.Matsuoka, K.Kitamura, T.Eto, H.Matsuo: "Genomic structure of human adrenomedullin gene." Biochem.Biophys.Res.Commun.203. 631-639 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Sugo, N.Minamino, H.Shoji, K.Kangawa, K.Kitamura, T.Eto, H.Matsuo: "Production and secretion of adrenomedullin from vascular smooth muscle cells : augmented production by tumor necrosis factor-alpha." Biochem.Biophys.Res.Commun.203. 719-726 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Nishikimi, K.Kitamura, Y.Saito, K.Shimada, T.Ishimitsu, M.Takamiya, K.Kangawa, H.Matsuo, T.Eto, T.Omae, H.Matsuoka: "Clinical studies on the sites of production and clearance of circulating adrenomedullin in human subjects." Hypertension. 24. 600-604 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Ishimitsu, T.Nishikimi.Y.Saito, K.kitamura, T.Eto, K.Kangawa, H.Matsuo, T.Omae, H.Matsuoka: "Plasma levels of adrenomedullin, a newly identified hypotensive peptide, in patients with hypertension and renal failure." J.Clin.Invest.94. 2158-2161 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] J.Sakata, T.Shimokubo, K.Kitamura, M.Nishizono, Y.Ichiki, K.Kangawa, H.Matsuo, T.Eto: "Distribution and characterization of immunoreactive rat adrenomedullin in tissue and plasma." FEBS Lett.352. 105-108 (1994)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] F.Katoh, K.Kitamura, H.Niina, R.Yamamoto, H.Washimine, K.Kangawa, Y.Yamamoto, H.Kobayashi, T,Eto, A.Wada: "Proadrenomedullin N-terminal 20 peptide (PAMP), an endogenous anticholinergic peptide : its exocytotic secretion and inhibition of catecholamine secretion in adrenal medulla." J.Neurochem.64. 459-461 (1995)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Shimekake, K.Nagata, S.Ohta, Y.Kambayashi, H,Teraoka, K.Kitamura, T.Eto, K.Kangawa, H.Matsuo: "Adrenomedullin stimulates two signal transduction pathways, cAMP accumulation and Ca mobilization, in bovine aortic endothelial cells." J.Biol.Chem.270. 4412-4417 (1995)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Sugo, N.Minamino, H.Shoji, K.Kangawa, K.Kitamura, T.Eto, H.Matsuo: "Interleukin-1, tumor necrosis factor and lipopolysaccharide additivelystimulate production of adrenomedullin in vascular smooth muscle cells." Biochem.Biophys.Res.Commun.207. 25-32 (1995)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Kitamura, H.Washimine, Y.Ishiyama, F.Katoh, Y.Ichiki, J.Sakata, T.Eto, K.Kangawa, H.Matsuo: "Isolation, characterization and biological activities of proadreno-medullin N-terminal 20 peptide (PAMP)." Peptide Chem.1994. 37-40 (1995)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Kitamura, K.Kangawa, H.Matsuo, T.Eto: "Adrenomedullin : Implication for hypertension research." Drugs. 49. 485-495 (1995)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Nakamura, H.Toda, K.Terasako, M.Kakuyama, Y.Hatano, K.Mori, K.Kangawa: "Vasodilative effect of adrenomedullin in isolated arteries of the dog." Jpn.J.Pharmacol.67. 259-262 (1995)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Kuwasako, K.Kitamura, Y.Ichiki, J.Kato, K.Kangawa, H.Matsuo, T.Eto: "Human proadrenomedullin N-terminal 20 peptide in pheochromocytoma and normal adrenalmedulla." Biochem, Biophys, Res, Commun.211. 694-699 (1995)

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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] N.Minamino, H.Shoji, K.Kangawa, H,Matsuo: "Adenocortical steroids, thyroid hormones and retinoic acid augment the production of adrenomedullin in vascular smooth muscle cells." Biochem.Biophys.Res.Commun.211. 686-693 (1995)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Hirata, H.Hayakawa, Y.Suzuki, E.Suzuki, H.Ikenouchi, O.Kohmoto, K.Kimura, K.Kitamura, T.Eto, K.Kangawa, H.Matsuo, M.Omata: "Mechanisms of adrenomedullin- induced vasodilation in the rat kidney." Hypertens.25. 790-795 (1995)

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    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Simosawa, Y.Ito, K.Ando, K.Kitamura, K.Kangawa, T.Fujita: "Proadrenomedullin N-terminal 20 prptide, a new product of the adrenomedullin gene, inhibits peripheral sympathetic nerve activities." J.Clin, Invest.96. 1672-1676 (1995)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Washimine, Y.Asada, K.Kitamura, Y,Ichiki, S.Hara, Y.Yamamoto, K.Kangawa, A.Sumiyoshi, T.Eto: "Immunohistochemical identification of adrenomedullin in human, rat and porcine tissue." Histochem.103. 251-254 (1995)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Tanaka, K.Kitamura, Y.Ishizaka, Y.Ishiyama, J.Kato, K.Kangawa, T.Eto: "Plasma adrenomedullin in various diseases and exerciseinduced change in adrenomedullin in healthy subjects." Internal Med.34. 728-733 (1995)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Sugo, N.Minamino, H.Shoji, K.Kangawa, H.Matsuo: "Effects of vasoactive substances and cAMP related compounds on adrenomedullin production in cultured vascular smooth muscle cells." FEBS Lett.369. 311-314 (1995)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] J.Kato, K.Kitamura, K.Kangawa, T.Eto: "Receptoprs for adrenomedullin in human vascular endothelial cells." Eur.J.Pharmacol.289. 383-385 (1995)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Ichiki, K.Kitamura, K.Kangawa, M.Kawamoto, H.Matsuo, T.Eto.: "Disribution and characterization of immunoreactive adrenomedullin in porcine tissue, and isolation of adrenomedullin [26-52] and adrenomedullin [34-52] from porccine duodenum." J.Biochem.118. 765-770 (1995)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] J.Kato, K.Kitamura, K.Kuwasako, M,.Tanaka, Y.Ishiyama, T.Shimokubo, Y.Ichiki, S.Nakamura, K.Kangawa, T.Eto: "Plasma adrenomedullin in patients with primary aldosteronism." Am.J.Hypertens.8. 997-1000 (1995)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Shoji, N.Minamino, K.Kangawa, H.Matsuo: "Endotoxin markedly elevates plasma concentration and gene transcription of adrenomedullin in rat." Biochem.Biophys.Res.Commun.215. 531-537 (1995)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Shimokubo, J.Sakata, K.Kitamura, K.Kangawa, H.Matsuo, T..Eto: "Augmented adrenomedullin concentrations in right ventricle and plasma of experimental pulmonary hypertension." Life Sci.57. 1771-1779 (1995)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Nishikimi, Y.Saito, K.Kitamura, T.Ishimitsu, T.Eto, K.Kangawa, H.Matsuo, T.Omae, H.Matsuoka: "Increased plasma levels of adrenomedullin in patients with heart failure." J.Am.Coll.Cardiol.26. 1424-1431 (1995)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shimekake Y., et al.: "Adrenomedullin stimukates two signal transduction pathways, cAMP accumulation and Ca^<2+> Mobilization, in bovine aortic endothelial cells." J. Biol. Chem.270. 4412-4417 (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Sugo S., et al.: "Interlekin- 1, tumor necrosis factor and lipopolysaccharide additively stimulate production of adrenomedullin in vascular smooth muscle cells." Biochem.Biophys. Res. Commun.207. 25-32 (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Minamino N., et al.: "Adenocortical steroids, thyroid hormones and retinoic acid augment the production of arenomedullin in vascular smooth muscle cells." Biochem. Biophys. Res. Commun.211. 686-693 (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Shimosawa T., et al.: "Proadrenomedullin N- teminal 20 peptide, a new product of the adrenomedullin gene, inhibits peripheral sympathetic nerve activities." J. Clin. Invest.96. 1672-1676 (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Kato J., et al.: "Receptors for adrenomedullin in human vascular endothelial cells." Eur. J. Pharmacol.289. 383-385 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Shoji H., et al.: "Endotoxin markedly elebates plasma concentration and gene transcription of adrenomedullin in rat." Biochem. Biophys. Res. Commun.215. 531-537 (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] 中尾一和,寒川賢治 編 (分担)寒川賢治 他: "ナトリウム利尿ペプチドファミリー" 講談社, 204 (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] 藤田敏郎 編 (分担)寒川賢治 他: "メディカル用語ライブラリー 高血圧 (分担)アドレノメデュリンとPAMP" 羊上社, 211 (1995)

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      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Ishizaka,Y.,et al.: "Adrenomedullins timulates cyclic AMP formation in rat vascular smooth muscle cells." Biochem.Biophys.Res.Commun.200. 642-646 (1994)

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      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Ichiki,Y.,et al.: "Distribution and characterization of immunoreactive adrenomedullin in human tissue and plasma." FEBS Lett.338. 6-10 (1994)

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      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Kitamura,K.,et al.: "Immunoreactive adrenomedullin in human plasma." FEBS Lett.341. 288-290 (1994)

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  • [文献書誌] Sugo,S.,et al.: "Endothelial cells actively synthesize and secrete adrenomedullin." Biochem.Biophys.Res.Commun.201. 1160-1166 (1994)

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      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Sugo,S.,et al.: "Production and secretion of adrenomedullin from vascular smooth muscle cells:Augmented production by tumor necrosis factor-α." Biochem.Biophys.Res.Commun.203. 719-726 (1994)

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      1994 実績報告書
  • [文献書誌] Ishimitsu,T.,et al.: "Plasma levels of adrenomedullin,a newly identified hypotensive peptide,in patients with hypertension and renal failure." J.Clin.Invest.94. 2158-2161 (1994)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書

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公開日: 1994-04-01   更新日: 2016-04-21  

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