| 研究課題/領域番号 |
06454595
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| 研究種目 |
一般研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
野村 靖幸 北海道大学, 薬学部, 教授 (00034041)
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| 研究期間 (年度) |
1994 – 1995
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| 研究課題ステータス |
完了 (1995年度)
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| 配分額 *注記 |
7,200千円 (直接経費: 7,200千円)
1995年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
1994年度: 5,300千円 (直接経費: 5,300千円)
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| キーワード | 一酸化窒素合成酵素(NOS) / 誘導型NOS(iNOS) / エンドトキシン / インターフェロン-γ / ハービマイシンA / アポトーシス / ニューロン死 / JAK2 / インターフェロンγ / NF-kB / stat1α / 神経免疫相関 / 一酸化窒素 / 一酸化窒素合成酵素 / ニューロン / グリア細胞 / リン酸化 / 乳酸脱水素酵素漏出 / DNA断片化 |
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| 研究概要 |
脳虚血に伴うストレスに応答して、グリア細胞では一酸化窒素合成酵素(NOS)の誘導などが引き起こされる。NOSにより生成されるNOはニューロンに作用し、ニューロン死に関与することが知られている。今回、グリア細胞におけるNOS誘導機構について検討し、以下の新知見を得た。ラット由来C6グリオーマ細胞において、エンドトキシン(LPS)、インターフェロン-γ (IFN-γ)の両者を同時処理すると著しい発現が起こること、ハービマイシンAによって抑制されることが分かった。LPSは核内転写因子NF-kB (p50、p65のヘテロダイマー)の活性化と核内移行を惹起させ、これはハービマイシンAの前処理によって抑制された。また、IFN-γはJAF-2キナーゼの自己チロシンリン酸化、基質であるstat1 αのチロシンリン酸化、およびstat1 αの核内移行を亢進させたが、ハービマイシンAはこれらすべての活性化を抑制した。さらに、IFN-γはMAPキナーゼの活性化をも引き起こした。このことから、IFN-γはJAK-STAT系にのみ作用するばかりでなく、MAPキナーゼ系にも作用し、両者間のクロストークが存在している可能性が示唆された。つぎに、NOSにより産生されたNOのニューロンに対する作用を検討したところ、NOは少なくとも一部グリセロアルデヒド 3ーリン酸(GAPDH)活性の抑制を介し、アポトーシス様の死を引き起こすことを明らかにした。以上のことから、グリア細胞において、LPS/IFN-γの同時処理はNOSを誘導するが、これには核内転写因子NF-kBとstat1 α、両者の活性化が必要であり、さらに、チロシンキナーゼが両者の活性化に関与していることがわかった。また、グリア細胞由来のNOは周囲のニューロンにアポトーシスを引き起こすことが示された。
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