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アデニンヌクレオチド-リポソーム封入体の虚血性心疾患治療薬としての可能性

研究課題

研究課題/領域番号 06454613
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 応用薬理学・医療系薬学
研究機関北海道薬科大学

研究代表者

市原 和夫  北海道薬科大学, 薬学部, 教授 (20041832)

研究分担者 佐藤 久美  北海道薬科大学, 薬学部, 助手 (00235334)
中井 徹  北海道薬科大学, 薬学部, 助手 (40237201)
研究期間 (年度) 1994 – 1996
研究課題ステータス 完了 (1996年度)
配分額 *注記
6,100千円 (直接経費: 6,100千円)
1996年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
1995年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
1994年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
キーワード虚血心筋 / 心筋収縮不全 / リポソーム / アテニンヌクレオチド / 8-bromo-AMP / OG-VI / アデニンヌクレオチド / 心筋虚血 / エネルギー代謝
研究概要

心筋が虚血になると、ATPの分解代謝産物が心筋細胞内から細胞外へ流出するため、再灌流時に心筋収縮蛋白質部位にADPが欠損し、ATPが再生されず、心筋収縮不全が起こる。欠損したADPを補充し、虚血再灌流後のATPを速やかに回復させるため、以下の3つの方法でアデニンヌクレオチドを心筋細胞内に挿入することを試みた。
1) 人工脂質膜(リポソーム)にアデニンヌクレオチドを封入して心筋細胞に送り込む方法
2) アデニンヌクレオチド前駆物質を投与する方法
3) 細胞膜透過性アデニンヌクレオチドを投与する方法
いずれの方法でも、虚血心筋保護効果が観察されたが、本研究の課題でもある1)の方法は、確かに心筋の虚血の影響を著しく改善するものの、リポソームのアデニンヌクレオチド保持効率や血液中への曝露によるリポソームの半減期など、狭心症患者への実用化にはまだ解決しなければならない問題が残っている。2)および3)の方法については、幾つかの脂溶性官能基をもつアデニンヌクレオチド誘導体を合成したり、アデニンヌクレオチド前駆物質の組み合わせを検討した結果、極めて実用性の高い2剤が得られた。一つは、8-bromo-5'-adenosinemonophosphate(8-bromo-AMP)であり、他の一つは、30mM inosine、30mM sodium 5′-quanylate、30mM cytidine、22.5mM uridine、7.5mM thymidineを組成とするヌクレオシド/ヌクレオチド溶液(OG-VIと命名;心機能回復剤として特許取得済、第210096号;発明者:市原和夫)である。前者は狭心症発症阻止薬あるいは予防薬として、後者はCCUや、心臓外科手術時あるいはPTCA施行時の心筋保護用点滴製剤として開発、実用化に向け現在も研究を進めている。

報告書

(4件)
  • 1996 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1995 実績報告書
  • 1994 実績報告書
  • 研究成果

    (87件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (87件)

  • [文献書誌] Kamigaki,K.: "Enhancement of ischemic myocardial metabolic derangement by glibenclamide" Japan.J.Pharmacol.65. 121-129 (1994)

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  • [文献書誌] Nakai,T.: "Effects of diazoxide on norepinephrine-induced vasoconstriction and ischemic myocardium in rats" Biol.Pharmac.Bull.17. 1341-1344 (1994)

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  • [文献書誌] Hayase,N.: "Effects of tilisolol on ischemic myocardial metabolism in dogs." Eur.J.Pharmacol.260. 183-190 (1994)

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  • [文献書誌] Yamamoto,A.: "Species differences in inhibitor of HMG-CoA reductase,on cholesterol biosynthesis Res." Comm.Mol.Pathol.Pharmacol.86. 325-334 (1994)

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  • [文献書誌] Satoh,K.: "Influence of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on mitochondrial respiration in rat liver during ischemia" Eur.J.Pharmacol./Environ.Toxicol.Pharmacol.270. 365-369 (1994)

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  • [文献書誌] Nakai,T.: "Effects of diazoxide on serum and tissue electrolyte levels in rats with deoxycorticosteron acetate-induced hypertension" J.Pharmaceu.Sci.83. 704-707 (1994)

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  • [文献書誌] Nakai,T.: "Effects of diazoxide on KCl-and norepinephrineinduced contraction in isolated rat aorta." J.Pharmaceu.Sci.83. 838-841 (1994)

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  • [文献書誌] Satoh,K.: "Effects of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase inhibitors on mitochondrial respiration in ischaemic dog hearts" British Journal of Pharmacology. 116. 1894-1898 (1995)

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  • [文献書誌] Takahata,O.: "Effects of sevoflurene on ischaemic myocardium in dogs" Acta Anaesthesiol.Scand.39. 449-456 (1995)

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  • [文献書誌] Satoh,K.: "Influence of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on mitochondrial respiration in ischemic rat heart" Eur.J.Pharmacol./Environ.Toxicol.Pharmacol.292. 271-275 (1995)

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  • [文献書誌] Kamigaki,M.: "Effect of glibenclamide on ischemic canine myocardium with glucose infusion" Eur.J.Pharmaaco.287. 121-126 (1995)

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  • [文献書誌] Kano,S.: "Effects of OG-VI,a nucleoside/nucleotide mixture,and its constituents on myocardial stunning in dogs" Coronary Artery Disease. 6. 811-818 (1995)

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  • [文献書誌] Yamamoto,A.: "Inhibition of cholesterol synthesis ex vivo and in vivo by fluvastatin,a new inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase" Experientia. 51. 223-226 (1995)

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  • [文献書誌] Hoque,N.: "K-7259,a novel dilazep derivative,and d-propranolol attenuate H202-induced cell damage" J.Pharmacol.Exp.Ther.277. 207-211 (1996)

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  • [文献書誌] Nakai,T.: "Effects of adenine nucleotide anlogues on myocardial dysfunction during reperfusion after ischemia in dogs" J.Cardiovasc.Pharmacol.28. 264-170 (1996)

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  • [文献書誌] Izumi,H.: "Effects of BIBR-277,an angiotensin II type 1 receptor anatagonist,on stunned myocardium in dogs" Coronary Artery Disease. 7. 775-779 (1996)

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  • [文献書誌] Yamamoto,A.: "Chronic effect of phenobarbital,amitriptyline or chlorpromazine on lipid peroxidation in rat liver and brain" Res.Comm.Biol.Psychol.Psych.21. 27-36 (1996)

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  • [文献書誌] Yokoyama,T.: "Efonidipine,a long-acting dihydropyridine derivative,attenuates coronary vasoconstriction induced by endothelin-1 in dogs" Japan.J.Pharmacol.72. 291-297 (1996)

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  • [文献書誌] Hayase,N.: "Attenuation of ischaemia-induced myocardial acidosis by tilisolol,a β-adrenoceptor blocking agent with KATP channel-opening activity,in dogs" Pharmaceu.Sci.2. 311-314 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Okazaki,Y.: "Effects of OG-VI,a nucleoside/nucleotide mixture,on ischemic myocardial metabolism in dogs." Coronary Artery Disease. (in press). (1997)

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  • [文献書誌] Miura,K.: "Inhibitory effects of glibenclamide and pertussis toxin on the attenuation of ischemia-induced myocardial acidosis following ischemiapreconditioning in dogs." Japan.Circ.J.(in press). (1995)

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  • [文献書誌] Ichihara,K.: "Limitation of stunning in dog myocardium by nucleoside and nucleotide mixture,OG-VI" Nutrition. 13(in press). (1997)

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  • [文献書誌] 市原和夫、佐藤久美: "カルシウム拮抗薬-解明された基礎と臨床への応用" 4)心筋細胞d.心筋保護作用, 300 (1995)

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  • [文献書誌] Ichihara,K.: "Ischemic Heart" Limitation of stunning in dog myocardium by nucleoside and nucleotide mixture,OG-VI(in press),

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakai,T.: "Ischemic Heart" Effects of BIBR-277,an angiotensin II type 1 receptor antagonist,on ischemic myocardial stunning in dogs(in press),

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kamigaki, M., Ichihara, K.and Abiko, Y.: "Enhancement of ischemic myocardial metabolic derangement by glibenclamide." Japan.J.Pharmacol.65. 121-129 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakai, T.and Ichihara, K.: "Effects of diazoxide on norepinephrine-induced vasoconstriction and ischemic myocardium in rats." Biol.Pharmac.Bull. 17. 1341-1344 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hayase, N., Chiba, K., Abiko, Y.and Ichihara, K.: "Effects of tilisolol on ischemic myocardial metabolism in dogs." Eur.J.Pharmacol.260. 183-190 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamamoto, A., Itoh, S., Hoshi, K.and Ichihara, K.: "Species differences in inhibitor of HMG-CoA reductase, on cholesterol biosynthesisSatoh" Res.Commu.Mol.Pathol.Pharmacol.86. 325-334 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K., Nakai, T.and Ichihara, K.: "Influence of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on mitochondrial respiration in rat liver during ischemia." Eur.J.Pharmacol./Environ.Toxicol.Pharmacol.270. 365-369 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakai, T.: "Effects of diazoxide on serum and tissue electrolyte levels in rats with deoxycorticosteron acetate-induced hypertension." J.Pharmaceu.Sci.83. 704-707 (1994)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakai, T.: "Effects of diazoxide on KCl- and norepinephrine-induced contraction in isolated rat aorta." J.Pharmaceu.Sci.83. 838-841 (1994)

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  • [文献書誌] Satoh, K., Yamamoto, A., Nakai, T., Hoshi, K.and Ichihara, K.: "Effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on mitochondrial respiration in ischaemic dog hearts." British Journal of Pharmacology. 116. 1894-1898 (1995)

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  • [文献書誌] Takahata, O., Ichihara, K.and Ogawa H.: "Effects of sevoflurene on ischaemic myocardium in dog." Acta Anaesthesiol.Scand.39. 449-456 (1995)

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  • [文献書誌] Satoh, K.and Ichihara, K.: "Influence of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on mitochondrial respiration in ischemic rat heart." Eur.J.Pharmacol./Environ.Toxicol.Pharmacol.292. 271-275 (1995)

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  • [文献書誌] Kamigaki, M., Abiko, Y., Kohgo, Y.and Ichihara, K.: "Effect of glibenchamid on ischemic canine myocardium with glucose infusion." European Journal of Pharmacology. 287. 121-126 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kamigaki, M., Abiko, Y., Kohgo, Y.and Ichihara, K.: "Effect of gligenclamide on ischemic canine myocardium with glucose infusion." Coronary Artery Disease. 6. 811-818 (1995)

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  • [文献書誌] Yamamoto, A., Itoh, S., Hoshi, K.and Ichihara, K.: "Inhibition of cholesterol synthesis ex vivo and in vivo by fluvastatin, a new inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase." Experientia. 51. 223-226 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hoque, N., Hoque, A.N.E., Hashizume, H., Ichihara, K.and Abiko, Y.: "K-7259, a novel dilazep derivative, and d-propranolol attenuate H202-induced cell damage." J.Pharmacol.Exp.Ther.277. 207-211 (1996)

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  • [文献書誌] Nakai, T., Kano, S., Satoh, K.and Ichihara, K.: "Effects of adenine nucleotide anlogues on myocardial dysfunction during reperfusion after ischemia in dogs." J.Cardiovasc.Pharmacol.28. 264-270 (1996)

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  • [文献書誌] Izumi, H., Nakai, T., Kano, S., Hoshi, K.and Ichihara, K.: "Effects of BIBR-277, an angiotensin II type 1 receptor anatagonist, on stunned myocardium in dogs." Coronary Artery Disease. 7. 775-779 (1996)

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  • [文献書誌] Yamamoto, A., Itoh, S., Hoshi, K.and Ichihara, K.: "Chronic effect of phenobarbital, amitriptyline or chlorpromazine on lipid peroxidation in rat liver and brain." Res.Comm.biol.Psychol.Psych.21. 27-36 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yokoyama, T., Ichihara, K.and Abiko, Y.: "Efonidipine, a long-acting dihydropyridine derivative, attenuates coronary vaso-constriction induced by endothelin-1 in dogs." Japan.J.Pharmacol.72. 291-297 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hayase, N., Chiba, K., Abiko, Y.and Ichihara, K.: "Attenuation of ischaemia-induced myocardial acidosis by tilisolol, a beta-adrenoceptor blocking agent with KATP channel-opening activity, in dogs." Pharmaceu.Sci.2. 311-314 (1996)

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  • [文献書誌] Okazaki, Y., Kano, S., Ogoshi, S.and Ichihara, K.: "Effects of OG-VI,a nucleoside/nucleotide mixture, on ischemic myocardial metabolism in dogs." Coronary Artery Disease. (in press). (1997)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miura, K., Kano, S., Nakai, T., Satoh, K., Hoshi, K.and Ichihara, K.: "Inhibitory effects of glibenclamide and pertussis toxin on the attenuation of ischemia-induced myocardial acidosis following ischemic preconditioning" Japan.Circ.J.(in press). (1997)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ichihara, K., Kano, S., Satoh, K., Nakai, T., Fukutomi, T., Okazaki, Y.and Kohri, H.: "Limitation of stunning in dog myocardium by nucleoside and nucleotide mixture, OG-VI." Nutrition. 13 (in press). (1997)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ichihara, K., Kano, S., Satoh, K., Nakai, T., Fukutomi, T., Okazaki, Y.and Kohri, H.: Limitation of stunning in dog myocardium by nucleoside and nucleotide mixture, OG-VI.Ischemic Heart, ed.Mochizuki, S.Kluwer Academic Publishers, Norwell. in press,

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakai, T., Satoh, K., Yamamoto, A., Hoshi, K.and Ichihara, K.: Effects of BIBR-277, an angiotensin II type 1 receptor antagonist, on ischemic myocardial stunning in dog. Ischemic Heart, ed.Mochizuki, S.Kluwer Academic Publishers, Norwell.in press,

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kamigaki,M.: "Enhancement of ischemic myocardial metabolic derangement by glibenclamide" Japan.J.Pharmacol.65. 121-129 (1994)

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  • [文献書誌] Nakai,T.: "Effects of Diazoxide on norepinephrine-induced vasoconstriction and ischemic myocardium in rats" Biol.Pharmac.Bull.17. 1341-1344 (1994)

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      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Hayase,N.: "Effects of tilisolol on ischemic myocardial metabolism in dogs." Eur.J.Pharmacol.260. 183-190 (1994)

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      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Yamamoto,A.: "Species differences in inhibitor of HMG-CoA reductase,on cholesterol biosynthesis Res." Comm.Mol.Pathol.Pharmacol.86. 325-334 (1994)

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  • [文献書誌] Satoh,K.: "Influence of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on mitochondrial respiration in rat liver during ischemia" Eur.J.Pharmacol./Environ.Toxicol.Pharmacol.270. 365-369 (1994)

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  • [文献書誌] Nakai,T.: "Effects of diazoxide on serum and tissue electrolyte levels in rats with deoxycorticosteron acetate-induced hypertension" J.Pharmaceu.Sci.83. 704-707 (1994)

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  • [文献書誌] Yamamoto,A.: "Chronic effect of phenobarbital,amitriptyline or chlorpromazine on lipid peroxidation in rat liver and brain" Res.Comm.Biol.Psychol.Psych.21. 27-36 (1996)

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  • [文献書誌] Yokoyama,T.: "Efonidipine,a long-acting dihydropyridine derivative,attenuates coronary vasoconstriction induced by endothelin-1 in dogs" Japan.J.Pharmacol.72. 291-297 (1996)

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公開日: 1994-04-01   更新日: 2016-04-21  

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