| 研究概要 |
ヒトのI型糖尿病のモデル動物であるマウスのストレプトゾトシン(SZ)少量頻回投与によって誘導される糖尿病は単核細胞浸潤を主体とする膵島炎を発現する。SZ処置により軽度の膵島細胞の障害があり,その後膵島内外の毛細血管内皮細胞に細胞間接着分子(ICAM-1)の発現が,膵島炎発現に先行して認められ,さらに細胞浸潤に伴い,発現増強し,一部の膵島細胞にも発現がみられ,その効果期(effector phase)に関与することが示唆された(発表論文2)。また,浸潤細胞にはカウンターレセプターであるリンパ球機能関連抗原(LFA-1)の発現が認められた。生体内免疫反応調節因子である乳酸脱水素酵素ウイルス(LDV)感染により,本分子や膵島炎発現抑制があった。病変局所に浸潤した白血球から様々な炎症性サイトカインの放出があり,それによってさらに局所の毛細血管内皮細胞に接着分子が発現することが知られているが,LDV感染マウスのマクロファージ(Mf)は走化性の低下があり,LDV感染により接着分子発現増強サイトカインの1つであるinterleukin 6 (IL-6)のMfからの産生は抑制されておらず(発表論文4),従ってLDV感染による本分子の発現抑制は膵島へのMφ集積の抑制であることが考えられる。本分子の発現が,直接膵島炎発現に関与する可能性を調べるために膵島炎発現前のSZによる感作終了後に両分子に対するモノクローナル抗体単回処置を行ったところ,膵島炎発現,血糖値の上昇ともに著明に抑制された。以上のことから本接着分子は膵島炎発現の誘導期(initiation phase)に密接に関与していることが明らかになるとともに,近年多くの接着分子が同定されているが,その中でもkey moleculeとなっている可能性が示唆された(発表論文1)。なお本接着分子は免疫担当細胞間における抗原提示のco-stimulatory因子として作用することが知れており,膵島抗原に対するclonal anergyが生じている可能性もある。さらにヒトの全身性エリテマトーデスのモデル動物であるKNBxNZW F_1マウスの腎糸球体傷害の程度と本接着分子発現・白血球の浸潤とが相関していること(発表論文5),レオウイルス誘導膵島炎でも膵島炎発現が抗LFA-1と抗ICAM-1抗体処置により膵島炎発現・血糖値の上昇の抑制がみられ,膵島炎発現には白血球表面にICAM-1とLFA-1発現が必要であること(発表論文3)が明らかになり,本分子が普遍的に自己免疫疾患の病態に関与することが示唆された。
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