エリスロポエチンの昇圧機序に関する研究

• 研究課題/領域番号: 06671146
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 草野 英二 自治医科大学, 医学部, 助教授 (50102249)
• 研究分担者: 赤井 洋一 自治医科大学, 医学部, 助手 ; 池田 宇一 自治医科大学, 医学部, 助教授 (30221063)
• 研究期間 (年度): 1994 – 1996
• 研究課題ステータス: 完了 (1996年度)
• 配分額: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 1996年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 1995年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 1994年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
• キーワード: 透析患者 / エリスロポエチン / 高血圧 / 一酸化窒素(NO) / 一酸化窒素合成酵素(iNOS) / 培養血管平滑筋細胞 / サイトカイン / 一酸化窒素 / 一酸化窒素合成酵素 / 培養血管内皮細胞 / SHR / WKY

研究概要

平成8年度は,透析患者におけるエリスロポエチン誘発性高血圧に対する抗血小板薬の降圧効果をNOとの関連で検討中であることと,In vitroで抗血小板薬のパナルジンのNO産生に対する影響を培養血管平滑筋細胞で検討した.
臨床検討
貧血を有する安定維持期の透析患者で過去にエリスロポエチン投与にて血圧上昇を認めた症例か、ないしは降圧薬を増量した症例.服薬の良好な患者で体重増加率がDWの5%以内の者を対象としてパナルジン非投与および投与中にエリスロポエチンを投与して、血中NO濃度および各種血管作動物質を測定した。現在,症例を集積中である.
基礎的研究
我々は透析患者におけるエリスロポエチンの昇圧機序検討の一環として、抗血小板薬のジピリダモ-ルがサイトカイン刺激による一酸化窒素の産生を増強させることを培養血管平滑筋細胞で確認している(European J.Pharmacol,296:319,1996).機序に関しては,cAMP分解酵素であるcAMPホスホジエステラーゼ活性を阻害し,細胞内cAMP含量を増加することによりNO産生を増強することが明らとなった.ただし,ジピリダモ-ルのNO産生増強作用はサイトカインのIL-lβが存在してはじめて発揮されることであり,透析患者では血中サイトカインが増加していることを考えると抗血小板薬がNO産生を介して降圧的に作用しても矛盾はないと考えられた.また,臨床で透析患者に良く使われている塩酸チクロピジンに関しては現在検討中であるが,ジピリダモ-ル同様IL-lβ存在下でNOの産生やiNOS-mRNAを増強することが明らかとなった.機序に関しては,ジピリダモ-ルがcAMPホスホジエステラーゼ活性を阻害して作用を発揮するのとは異なり,cAMP合成酵素のadenylate cyclaseを刺激して発揮する可能性が示された.今後この結果は,国内の学会や国際学会で発表する予定である.

研究成果

• [文献書誌] Iimura,O.et al.: "Dipyridamole enhances interleukin-lβ stimulated nitric oxide production by cultured rat vascular smooth muscle cells." Europ.J.Pharmacol.296. 319-326 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kusano,E.: "Nitric oxide in blood pressure regulation with special reference to patients undergoing hemodialysis" Clin.Exp.Nephrol.(in press). (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kusano,E,et al.: "Arginine vaso pressin inhibits interleukin-lβ stimulated nitrix oxide and cGMP production via V_1 receptor incultured rat vascular smootle musch cells." J.Hypertens.(in press). (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Iimura, O., Kusano, E., Amemiya, M., Muto, S., Ikeda, U., Shimada, K., Asano, Y.: "Dipyridamole Enhances Interleukin-1b-stimulated Nitric Oxide Production by Cultured Rat Vascular Smooth Muscle Cells." Europ.J.Pharmacol. 296. 319-326 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ikeda, U., Yamamoto, K., Ichida, M., Ohkawa, F., Murata, M., Iimura, O., Kusano, E., Asano, Y., Shimada, K: "Cyclic AMP augments cytokine-stimulated nitric oxide synthesis in rat cardiac myocytes." J Mol Cell Cardiol. 28. 789-795 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kusano, E., Tian, S., Tetsuka, T., Ando, Y., Asano, Y.: "Arginine vasopressin via V1 receptor inhibits IL-1b stimulated nitric oxide and cGMP production in cultured rat vascular smooth muscle cells." J Hypertension. (in press). (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kusano, E: "Possible roles of nitric oxide in the blood pressure regulation with special reference to hemodialysis patients." Clin Exp Nephrol. (in press). (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Iimura O,Kusano, E,Ikeda U,shimada K,Asano Y: "Atrial Natriuretic Peptide Enhances IL-1b stimulated Nitric Oxide Production in Cultured Rat Vascular Smooth Muscle Cells." Kidney and Blood Pressure Research (under revision).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Inoue, M., Kusano, E., Tetsuka, T., Amemiya, M., Nemoto, J., Muto, S., Asano, Y.: "Ticlopidine enhances interleukin-1b-stimulated nitric oxide production by rat vascular smooth muscle cells." J.Am.Soc.Nephrol. 7 (9). 1564 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kusano, E., Iimura, O., Ikeda, U., Shimada, K., Asano, Y.: "Atrial natriuretic peptide enhances IL-1b stimulated nitric oxide production in cultured rat vascular smooth muscle cells." J.Am.Soc.Nephrol.7 (9). 1566 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kusano, E., Tian, S., Tetsuka, T., Ando, Y., Asano, Y.: "Arginin vasopressin inhibits interleukin-1b stimulated nitric oxide prodution via V1 receptor in cultured rat vascular smooth muscle cells." J.Am.Soc.Nephrol. 7 (9). 1566 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Iimura,O.et al.: "Dipyridamole enhances interleukin-1β stimilated nitric oxide production by cultured rat vascular smooth muscle cells." Europ.J.Pharmacol.296. 319-326 (1996)
• [文献書誌] Kusano,E.: "Nitric oxide in blood pressure regulation with special reference to patients undergoing nemodialysis" Clin.Exp.Nephrol.(in press). (1997)
• [文献書誌] Kusano,E.et al.: "Argineine vasopressin inhibits interleukin-1β stimulated nitrix oxide and cGarp production via V1 receptor incultuned rat vascular smocth muscle cells." J.Hypertens.(in press). (1997)
• [文献書誌] Iimura, O. et al.: "Dipyridamole enhances interleukin-1β stimulated nitric oxide production by cultred rat vascular smooth musle cells." Europ, J. Pharmacol.(in press). (1996)
• [文献書誌] 草野英二他: "エリスロポエチンの昇圧機序-抗血小板薬の影響-" 第3回エリスロポエチン研究会proceedings. 103-107 (1995)
• [文献書誌] 草野英二,他: "エリスロポエチンの昇圧機序 -抗血小板薬の影響-" 第3回腎とエリスロポエチン研究会. (印刷中). (1995)
• [文献書誌] Iimura,O.et al.: "Hyperosmolality rapidly reduces atrial natriuretic peptide dependent cGMP production in cultured 1MCD cells." Pfliigers Arch. (in press). (1995)